摘要：在癌症治疗领域，科学家们一直在努力寻找能让患者“起死回生”的突破口。尤其是对于一些“难啃”的癌种，比如晚期胃肠道癌（包括胃癌、结直肠癌等），以往的免疫治疗屡屡碰壁，患者往往被认为“不适合吃这碗药”。然而，最近一项国际研究带来令人振奋的消息：肿瘤浸润淋巴细胞疗法

在癌症治疗领域，科学家们一直在努力寻找能让患者“起死回生”的突破口。尤其是对于一些“难啃”的癌种，比如晚期胃肠道癌（包括胃癌、结直肠癌等），以往的免疫治疗屡屡碰壁，患者往往被认为“不适合吃这碗药”。然而，最近一项国际研究带来令人振奋的消息：肿瘤浸润淋巴细胞疗法结合免疫药物使用后，在这类“免疫冷肿瘤”中取得了意想不到的效果。

什么是TIL疗法？

TIL，全称是肿瘤浸润淋巴细胞，顾名思义，就是那些自然进入肿瘤组织、试图对抗癌细胞的免疫细胞。科学家发现，虽然这些TIL在体内无法战胜癌症，但如果将它们“请出来”，在实验室中进行扩增和激活，然后再回输给患者，可能会形成一支“量大质优”的抗癌部队，帮助患者打破免疫抑制，重燃希望。

这种技术早已在黑色素瘤（皮肤癌的一种）中被证明有效。但过去的研究显示，TIL疗法在胃肠道来源的上皮癌中疗效平平，一直没有突破。

新研究：三步走，打破“免疫冷区”

这项研究由美国国家癌症研究所主导，研究编号为NCT01174121，共纳入了91位病情顽固、常规治疗无效的晚期胃肠道癌患者。他们的肿瘤都属于错配修复功能正常（pMMR）类型，也就是说，他们的免疫系统通常无法识别肿瘤突变，属于“免疫冷漠型”癌症，传统免疫疗法难以奏效。

研究团队采取了“三步走”策略，不断改进治疗方案：

第一步：直接回输“原始部队”

起初，科学家从患者的肿瘤组织中提取“原汁原味”的TIL，进行扩增后直接回输。然而，在前18位患者中，没有一个出现明显疗效。也就是说，仅仅靠数量上的提升，还不够。

第二步：精选“识别癌细胞的尖兵”

于是，研究团队改变策略，开始对TIL进行“筛选”，挑出那些能精准识别肿瘤突变抗原（又称新抗原）的“TIL精英小队”，这种方式被称为SEL-TIL。在接受SEL-TIL治疗的39位患者中，有3位出现了肿瘤缩小，客观缓解率达7.7%。

虽然疗效仍然有限，但这已经是胃肠癌中一个令人振奋的信号：当TIL具备“精准识别癌细胞”的能力时，就可能撬开免疫治疗的大门。

第三步：加上免疫检查点抑制剂

进一步的分析发现，这些TIL“战士”虽然能识别肿瘤，但常常“被打断”，因为它们身上带有高水平的程序性死亡蛋白1（PD-1），一种会抑制免疫攻击的分子。于是，研究人员灵机一动：何不加上已被广泛使用的抗PD-1药物——派姆单抗，让TIL“放开手脚”去战斗？

这项联合疗法被命名为SEL-TIL + P。结果大大超出预期：在34位接受该方案治疗的患者中，有8位出现了明显疗效，客观缓解率提升至23.5%，接近前一阶段的三倍！

更重要的是，这样的疗效在传统上被认为“不吃免疫疗法这套”的患者中取得，意义非凡。

细胞疗法的“副作用”不能忽视

尽管疗效可喜，但整个治疗流程并不轻松。为了让TIL更好“着陆”，患者在接受TIL回输前需要进行一次“清场式”的淋巴细胞去除化疗，并在回输后接受高剂量的白细胞介素-2（IL-2）来激活免疫反应。

这一过程不可避免地带来了严重但短暂的副作用：所有患者都出现了不同程度的血液毒性反应，例如白细胞下降、血小板减少等，其中有7位患者一度需要进入重症监护室进行支持治疗。

因此，这项疗法目前仍被认为是一种高强度、需在专业中心进行的治疗模式。

什么样的患者更可能受益？

研究团队还尝试挖掘出疗效背后的线索，发现两个重要的影响因素1、TIL识别的新抗原数量越多，疗效越可能显著；2、CD4+ T细胞中识别新抗原的比例越高，疗效越理想。也就是说，未来如果能提前筛选出那些肿瘤突变多、TIL活性强的患者，可能能进一步提升成功率。

通过“定向筛选”TIL，再配合免疫检查点抑制剂，科学家为“免疫冷肿瘤”打开了一扇窗。当前该研究已经进入扩展阶段，未来也有望进一步优化治疗流程，降低副作用，使更多患者受益。

参考文献：

Lowery F J, Goff S L, Gasmi B, et al. Neoantigen-specific tumor-infiltrating lymphocytes in gastrointestinal cancers: a phase 2 trial[J]. Nature Medicine, 2025: 1-10.

来源：蔡绮纯肿瘤科普