Cell Research | 刘珈泉/钟劲合作揭示ATP水解驱动的易位运动维持免疫稳态

摘要：天然免疫系统是宿主抵御病原体侵袭的第一道防线，其中RIG-I样受体(RIG-I-like receptors, RLRs)作为胞质内的病毒RNA感受器发挥核心作用。MDA5解旋酶是RLR家族的重要成员，能够特异识别病毒长双链RNA(dsRNA)，并装配成纤丝状

天然免疫系统是宿主抵御病原体侵袭的第一道防线，其中RIG-I样受体(RIG-I-like receptors, RLRs)作为胞质内的病毒RNA感受器发挥核心作用。MDA5解旋酶是RLR家族的重要成员，能够特异识别病毒长双链RNA(dsRNA)，并装配成纤丝状寡聚体(filament)以传递信号，从而启动抗病毒免疫反应。MDA5的异常活化会诱发自身免疫疾病，因此其活性调控对于维持免疫稳态至关重要。虽然已有研究指出MDA5的ATP酶活性对于防止自身免疫必不可少，但其分子基础一直未明。

2025年9月19日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心刘珈泉团队与中国科学院上海免疫与感染研究所钟劲团队合作在CellResearch以ATP-dependent one-dimensional movement maintainsimmune homeostasis by suppressing spontaneous MDA5 filament assembly为题发表研究性论文。研究团队利用单分子成像技术并结合细胞生物学手段实时解析了MDA5 filament的组装过程，揭示了MDA5通过ATP依赖的易位运动(translocation)来防止异常filament形成，从而维持免疫稳态。

为了直观检测MDA5作为解旋酶在病毒dsNRA上的行为，研究团队利用体外转录获得11.6-kb的dsRNA用于模拟病毒的RNA，将其两端利用biotin固定在单分子成像流通池中，构建了长双链RNA单分子示踪系统。结果表明，MDA5是一个分子马达，能够沿dsRNA进行ATP水解驱动的translocation。当缺乏ATP或存在不可水解的ATP类似物时，其运动完全停止。持续的translocation有效阻止了MDA5在自身RNA上的静止停留和异常聚集，避免其自发装配成filament并被错误激活。通过分析能引起自身免疫性疾病的ATP酶活缺陷突变体MDA5(R337G和M854K)，研究进一步确认了ATP水解驱动的translocation在抑制异常激活中的核心作用。这些突变体失去ATP水解和translocation能力，导致其在自身RNA或短双链RNA上自发装配并持续激活干扰素信号，最终引发自身免疫。

进一步，研究团队发现RLR家族的另一成员LGP2能够识别处于translocation状态的MDA5，并抑制其马达活性，从而促进LGP2依赖的microfilament组装。这些microfilament进一步与下游信号分子MAVS相互作用，有效启动抗病毒反应。该发现阐述了病毒感染时MDA5的激活机制。

图：MDA5通过ATP依赖的一维运动维持免疫稳态的分子机制

总体而言，本研究建立了“ATP水解驱动的translocation—抑制filament组装—维持免疫稳态”的因果链条，并提出了维持免疫稳态的新机制。研究不仅揭示了translocation在蛋白质组装调控中的关键作用，也为理解和治疗MDA5相关的自身免疫疾病（如Aicardi-Goutières综合征）提供了新的理论框架和潜在靶点。未来，靶向调控MDA5的易位运动或其与LGP2的相互作用，有望成为抗击病毒感染和自身免疫疾病的新策略。

中科院分子细胞科学卓越创新中心博士研究生韩晓鹏、博士后饶铭、中国科学院上海免疫与感染研究所博士研究生常钰为共同第一作者。中科院分子细胞科学卓越创新中心刘珈泉研究员和中国科学院上海免疫与感染研究所钟劲研究员为本论文的共同通讯作者。

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