Nat Chem Biol | 朱孝峰/邓蓉团队发现铁死亡传播新机制及抗癌新靶点

摘要：铁死亡（Ferroptosis）是铁依赖的脂质过氧化过度累积介导的程序性细胞死亡，其与肿瘤、急性损伤和神经退行性疾病等多种疾病相关【1-3】。越来越多的证据表明，靶向铁死亡是治疗包括肿瘤在内的多种疾病潜在策略【4-6】。铁死亡传播是指铁死亡的细胞会促进其邻近细

铁死亡（Ferroptosis）是铁依赖的脂质过氧化过度累积介导的程序性细胞死亡，其与肿瘤、急性损伤和神经退行性疾病等多种疾病相关【1-3】。越来越多的证据表明，靶向铁死亡是治疗包括肿瘤在内的多种疾病潜在策略【4-6】。铁死亡传播是指铁死亡的细胞会促进其邻近细胞也发生铁死亡，使细胞群内铁死亡的发生呈现波浪式前进的时空特征【7-9】。铁死亡传播是铁死亡区别于细胞凋亡、自噬、焦亡、坏死等死亡方式的显著特征。然而，铁死亡传播的分子机制还不清楚。铁死亡的传播不仅在体外细胞中观察到，在体内铁死亡诱导的模型中以及在与铁死亡相关的生理和疾病过程中（如胚胎发生、急性损伤、神经退行性疾病或肿瘤细胞铁死亡）也观察到，表现为大量持续的细胞死亡或组织损伤【8-11】。这提示铁死亡传播在铁死亡相关生理及病理过程中发挥关键作用。因此，阐明铁死亡传播的机制将为铁死亡相关的疾病机理及肿瘤治疗提供新思路。

2025年4月17日，中山大学肿瘤防治中心朱孝峰/邓蓉团队在Nature Chemical Biology发表题为Galectin-13 reduces membrane localization of SLC7A11 for ferroptosis propagation的研究成果。该研究发现了Galectin-13是介导肿瘤细胞铁死亡传播的关键因子；揭示了铁死亡肿瘤细胞分泌的Galectin-13通过与邻近肿瘤细胞膜上的CD44结合来减弱SLC7A11质膜定位，增强邻近肿瘤细胞铁死亡敏感性，从而引发铁死亡传播；开发的Galectin-13模拟肽通过促进铁死亡传播显著增强肿瘤治疗疗效。

朱孝峰/邓蓉团队长期以来致力于铁死亡调控机制及其在肿瘤发生发展和治疗中的作用的研究。他们先前发现了细胞铁死亡感受器PKCβII，揭示了PKCβII感应及扩增脂质过氧化，继而启动铁死亡的分子机制。首次证实了铁死亡是主动性细胞死亡方式（详见BioArt报道：）【12】。发现了溶酶体胞吐是新型的铁死亡抵抗系统，揭示了TRPML1-ARL8B介导的溶酶体胞吐通过抵抗铁死亡，促进AKT驱动的肿瘤发生和治疗耐受，开发的靶向TRPML1的特异性多肽通过抑制溶酶体胞吐促进铁死亡，在AKT驱动的肿瘤中表现出良好的抗瘤作用（详见BioArt报道：）【13】。在本研究中，为探索细胞铁死亡传播的分子机制，研究人员利用分泌组学分析铁死亡过程中肿瘤细胞蛋白分泌的变化，发现铁死亡细胞大量分泌Galectin-13。Galectin-13是β-半乳糖苷结合凝集素（β-Galactoside-binding lectins）家族成员之一。β-半乳糖苷结合凝集素是一类存在于细胞内或分泌至细胞外的可溶性蛋白质。分泌型β-半乳糖苷结合凝集素通过与细胞表面分子结合来调节增殖、分化、粘附、细胞间相互作用、免疫和炎症等【14-16】。进一步实验，研究人员通过在多种肿瘤细胞中敲除或回补Galectin-13或给予肿瘤细胞Galectin-13蛋白或Galectin-13封闭抗体处理，证实Galectin-13是介导细胞铁死亡传播的关键因子。

接下来，研究人员解析了Galectin-13促进铁死亡传播的分子机制。发现在肿瘤细胞铁死亡过程中，铁死亡的肿瘤细胞分泌Galectin-13，Galectin-13通过与邻近肿瘤细胞膜上的CD44结合, 破坏CD44与SLC7A11在质膜上的相互作用，减弱SLC7A11质膜定位，从而增强邻近肿瘤细胞铁死亡敏感性，引发铁死亡传播。利用磷酸化组学等技术，研究人员鉴定出PKCβII磷酸化FOXK1是Galectin-13分泌的主要上游调控通路。发现在铁死亡的肿瘤细胞内，铁死亡感受器PKCβII感应脂质过氧化而激活，激活的PKCβII磷酸化FOXK1介导FOXK1胞质定位增加，从而解除FOXK1对Galectin-13转录的抑制作用，促进Galectin-13的表达和分泌。

之后研究人员深入探讨了Galectin-13介导的铁死传播在肿瘤治疗中的作用。通过在多种类型肿瘤细胞中的功能实验及相关分析，发现铁死亡传播是肿瘤细胞铁死亡敏感性的一种新型调节模式。与此前报道的铁死亡敏感性调控机制如脂质过氧化的清除和生成、Fe2+水平调节以及膜磷脂重塑等不同【4, 13, 17, 18】，铁死亡传播是首次从细胞间通讯的角度提出肿瘤细胞铁死亡敏感性的全新调控机制。进一步，研究人员利用异种移植瘤模型，发现抑制Galectin-13介导的铁死亡传播显著降低铁死亡敏感肿瘤对铁死亡诱导疗法的疗效，而Galectin-13蛋白能强力的增强铁死亡耐受肿瘤对铁死亡诱导剂的敏感性。这提示干预Galectin-13能为基于铁死亡的肿瘤治疗提供新策略。

最后，研究人员深入分析了Galectin-13-CD44复合物形成的结构基础，发现Galectin-13的96-113位氨基酸是介导其与CD44特异性互作的主要区域，进而合成了该区域的模拟肽。该Galectin-13模拟肽通过模拟Galectin-13的作用，促进铁死亡传播显著增强肿瘤对铁死亡诱导剂、放疗和免疫疗法的敏感性。发现肿瘤干细胞对Galectin-13模拟肽和铁死亡诱导剂联合治疗高度敏感。该多肽在体内外模型上表现出高效、低毒等优势，具有良好的应用前景。

该团队前期研究发现了肿瘤细胞铁死亡感受器PKCβII，揭示了PKCβII感应及扩增脂质过氧化，继而启动肿瘤细胞铁死亡【12】。本研究发现PKCβII磷酸化FOXK1促进Galectin-13分泌介导铁死亡在肿瘤细胞间传播，突出了PKCβII在主动性铁死亡过程中的核心作用；揭示了Galectin-13介导的铁死亡传播是肿瘤细胞铁死亡敏感性的一种新型调节模式。在以上研究基础上开发了Galectin-13模拟肽并证明其抗肿瘤活性，从铁死亡传播的角度为靶向诱导铁死亡治疗肿瘤提供了新思路、新靶标及潜在药物。

中山大学肿瘤防治中心华南恶性肿瘤防治全国重点实验室的张海亮副研究员等是本论文的第一作者，中山大学肿瘤防治中心华南恶性肿瘤防治全国重点实验室的朱孝峰研究员、邓蓉研究员是本论文通讯作者。

制版人：十一

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