摘要：阿尔茨海默病 （Alzheimer’s Disease, AD） 是一种与衰老相关的神经退行性疾病，是引发衰老关联的认知功能下降的主要原因。近年来，研究者发现AD的发病机制不仅局限于大脑神经元的退化，还与髓系细胞，尤其是脑内的小胶质细胞和外周巨噬细胞的代谢变化

撰文 | Progress

阿尔茨海默病 （Alzheimer’s Disease, AD） 是一种与衰老相关的神经退行性疾病，是引发衰老关联的认知功能下降的主要原因。近年来，研究者发现AD的发病机制不仅局限于大脑神经元的退化，还与髓系细胞，尤其是脑内的小胶质细胞和外周巨噬细胞的代谢变化密切相关。TREM1是一种属于免疫球蛋白超家族的免疫受体，表达在髓系细胞上，包括外周巨噬细胞和小胶质细胞，主要通过放大免疫系统的炎症反应发挥作用。然而，它在AD及衰老过程中的具体作用尚不明确。

近日，美国斯坦福大学的Katrin I. Andreasson团队在Nature Neuroscience在线发表了文章：TREM1 disrupts myeloid bioenergetics and cognitive function in aging and Alzheimer disease mouse models，旨在探讨TREM1在髓系细胞代谢和AD发病中发挥的功能，通过TREM1基因敲除小鼠模型，研究了老年小鼠和阿尔茨海默病5XFAD模型小鼠的行为表现、细胞代谢活动和分子特征，发现TREM1通过破坏髓系细胞的能量代谢，放大促炎反应，进而加速衰老相关的认知退化。抑制TREM1能够有效恢复髓系细胞的正常代谢，减少炎症反应，并改善阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能。

首先，研究者发现在老年小鼠模型中，TREM1基因敲除的小鼠相较于正常小鼠表现出更好的记忆力和空间认知能力。这些小鼠在新物体识别任务 （NOR） 和Barnes迷宫测试中成绩显著更好，表明TREM1的缺失可以延缓与衰老相关的认知功能退化。

TREM1不仅在大脑中发挥作用，还通过影响外周髓系细胞 （如巨噬细胞） 的代谢，调控全身性炎症反应。研究者发现，TREM1缺失可以降低老年小鼠和AD小鼠的外周炎症水平，减少外周血中的促炎性细胞因子 （如IL-1β、IL-6） 的表达，这改善了大脑环境、减轻了神经炎症。

作者进一步研究发现，随着年龄增长，髓系细胞 （尤其是巨噬细胞和小胶质细胞） 的能量代谢出现紊乱，线粒体功能下降，表现为糖酵解增加和氧化磷酸化的减少。这种代谢失衡促使炎症反应增强，进一步加速认知衰退。然而，在TREM1缺失的小鼠中，这种代谢紊乱得到了显著改善，其髓系细胞的能量代谢维持在接近年轻小鼠的状态。敲除TREM1不仅阻止了衰老相关的代谢变化，还阻止了外周髓系细胞中线粒体的异常和功能失调。研究者发现TREM1防止了多个免疫代谢通路的变化。最显著的是嘌呤、嘧啶和NAD+代谢的变化，这些代谢途径都共享由戊糖磷酸途径产生的核糖-5-磷酸作为共同前体。作为这些变化背后的关键因素，研究者确认转录因子NRF2的变化起着重要功能：NRF2在Trem1完整的髓系细胞中随着衰老而减少，但在Trem1敲除的对照组中没有减少。这些发现表明，神经保护效应可能至少部分来源于防止衰老相关的外周髓系细胞代谢和功能变化，这一过程来自TREM1诱导的NRF2和核糖-5-磷酸减少，从而影响糖酵解和线粒体呼吸。TREM1缺失恢复了这一代谢途径，保护了巨噬细胞的能量代谢，使其免受衰老及AD诱导的代谢失衡。

值得注意的是TREM1对小胶质细胞及Aβ42代谢反应的影响。研究发现，TREM1并未改变大脑中的淀粉样蛋白负荷或β-淀粉样蛋白沉积特征，表明观察到的行为衰退保护与β-淀粉样蛋白水平变化无关。相反，TREM1缺失维持了小胶质细胞的稳态形态。在阿尔茨海默病 （AD） 5XFAD小鼠模型中，Aβ42寡聚体激活野生型小胶质细胞中的TREM1，抑制线粒体氧化磷酸化、增加糖酵解、诱发炎症反应并导致认知功能下降。然而，在TREM1敲除的AD小鼠中，TREM1缺失与Aβ42寡聚物引起的小胶质细胞代谢失衡相关。通常，Aβ42寡聚物通过增加糖酵解和降低线粒体氧化磷酸化，引发炎症并加重神经退行性病变。值得一提的是，考虑到适应性和先天免疫信号通路在人类和小鼠之间的保守性较低，未来需要进一步的人类研究提供更多证据。在本研究中，作者在人类样本中验证了TREM1免疫反应性的增加：在AD患者死后大脑中β-淀粉样蛋白沉积周围的Iba1细胞中发现TREM1的表达升高，此外，血浆中可溶性TREM1外显子水平升高也被认为是AD的风险指标之一。

综上，该研究通过一系列衰老及阿尔茨海默病小鼠模型的实验，揭示了TREM1在髓系细胞（尤其是巨噬细胞）代谢和认知功能调控中的重要作用。TREM1通过破坏髓系细胞的能量代谢，放大促炎反应，进而加速衰老相关的认知退化。抑制TREM1能够有效恢复髓系细胞的正常代谢，减少炎症反应，并改善阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能。同时，作者回答了关于β-淀粉样蛋白负荷和DAM标志是否解释行为变化的老问题，现在看来，这种可能性较小。综上，TREM1可能是未来治疗阿尔茨海默病和衰老相关认知功能障碍的重要靶点。

图片示意：TREM1是髓系细胞免疫代谢的关键调控因子：在衰老和阿尔茨海默病（AD）鼠模型中，敲除Trem1能够维持髓系细胞的正常代谢，尽管这些细胞表现出疾病相关小胶质细胞（DAM）的变化特征，但依然能够保持其神经保护功能。然而，TREM1的激活会导致NRF2和核糖5-磷酸（5P）水平的降低，从而引发糖酵解和线粒体呼吸功能的年龄相关缺陷，进一步导致促炎性免疫介质的释放。这些变化共同削弱了神经保护作用，并加剧了神经元功能的损伤。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41590-024-01854-5

制版人：十一

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来源：走近科学现场