摘要：小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）作为一种神经内分泌源性恶性肿瘤，具有增殖速度快、早期转移倾向强、预后极差的临床特征，其恶化进展过程涉及肿瘤细胞生物学行为改变、肿瘤微环境重塑及机体代谢异常等多维度机制。本文系统梳理了与SCL

小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）作为一种神经内分泌源性恶性肿瘤，具有增殖速度快、早期转移倾向强、预后极差的临床特征，其恶化进展过程涉及肿瘤细胞生物学行为改变、肿瘤微环境重塑及机体代谢异常等多维度机制。本文系统梳理了与SCLC恶化进展相关的血清肿瘤标志物、影像学评估指标、分子生物学指标及临床功能状态指标，深入分析各指标的临床意义、检测价值及局限性，旨在为临床早期识别SCLC恶化趋势、优化治疗方案选择及动态评估疗效提供理论依据，最终改善患者生存预后。

小细胞肺癌；恶化进展；肿瘤标志物；影像学指标；分子生物学指标

一、引言

小细胞肺癌约占所有肺癌病理类型的15%-20%，其发病与长期吸烟密切相关，确诊时约70%-80%患者已处于广泛期，即使早期患者接受规范治疗后，仍有超过60%在1年内出现复发或恶化，5年生存率不足10%。SCLC的恶化进展并非单一因素驱动的过程，而是肿瘤细胞染色体异常、基因突变累积、信号通路异常激活与机体免疫抑制相互作用的结果。准确识别并监测与恶化相关的指标，是实现SCLC“精准诊疗”的关键环节——不仅能帮助临床医生及时发现肿瘤进展迹象，还能为调整治疗策略（如更换化疗方案、联合免疫治疗）提供客观依据，进而延缓疾病进展、延长患者生存时间。

二、血清肿瘤标志物：SCLC恶化进展的便捷监测指标

血清肿瘤标志物是由肿瘤细胞异常分泌或机体对肿瘤刺激产生的一类生物活性物质，因其检测便捷、可重复取样、创伤性小的特点，成为临床监测SCLC恶化进展的常用指标。目前临床常用的与SCLC恶化相关的血清标志物主要包括神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）及胃泌素释放肽前体（ProGRP），三者在SCLC诊断、疗效评估及恶化预警中具有互补作用。

2.1 神经元特异性烯醇化酶（NSE）

NSE是一种糖酵解酶，主要存在于神经内分泌细胞及神经组织中，而SCLC作为典型的神经内分泌肿瘤，其细胞可大量分泌NSE，因此NSE是SCLC诊断及恶化监测的核心标志物之一。

- 临床意义：健康人群血清NSE正常参考值通常

- 局限性：NSE并非SCLC特异性标志物，甲状腺髓样癌、神经母细胞瘤等神经内分泌肿瘤也可能导致NSE升高；此外，标本溶血会因红细胞内NSE释放而导致假阳性结果，检测时需严格控制标本质量。

2.2 胃泌素释放肽前体（ProGRP）

ProGRP是胃泌素释放肽（GRP）的前体物质，GRP可促进肿瘤细胞增殖、血管生成及转移，而ProGRP因半衰期长（约25-30分钟）、稳定性高，更适合作为血清检测指标，其对SCLC的特异性显著高于NSE。

- 临床意义：ProGRP正常参考值通常

- 局限性：肾功能不全患者因ProGRP排泄障碍，可能出现假阳性升高；此外，部分肺类癌患者也可能出现ProGRP轻度升高，临床需结合病理结果综合判断。

2.3 细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）

CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段，主要存在于上皮细胞胞质中，SCLC细胞因上皮分化异常，可释放大量CYFRA21-1至血液中，其在SCLC恶化监测中常作为NSE和ProGRP的补充指标。

- 临床意义：CYFRA21-1正常参考值通常

- 局限性：CYFRA21-1在NSCLC（尤其是鳞癌）中阳性率更高，单独检测对SCLC特异性不足；此外，肺炎、肺结核等良性肺部疾病也可能导致CYFRA21-1轻度升高，需结合临床症状及影像学结果排除干扰。

三、影像学评估指标：SCLC恶化进展的直观判断依据

影像学检查可直接显示肿瘤病灶的大小、形态、位置及转移情况，是评估SCLC恶化进展的“金标准”，常用检查手段包括胸部计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）及磁共振成像（MRI），不同检查手段在SCLC进展评估中具有不同的侧重点。

3.1 胸部CT：局部病灶进展的基础评估工具

胸部CT（尤其是增强CT）可清晰显示肺内原发灶、肺门及纵隔淋巴结肿大情况，是SCLC治疗前分期、治疗中疗效监测及恶化评估的基础手段，临床主要通过病灶大小变化及新发病灶出现判断恶化。

- 评估标准：目前临床采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估CT下病灶变化：

1. 疾病进展（PD）：靶病灶最大径之和较治疗后最小径之和增加≥20%，且绝对值增加≥5mm；或出现新的肺内病灶、肺门/纵隔淋巴结肿大（短径≥10mm）；

2. 临床意义：SCLC局部恶化常表现为原发灶增大、边缘毛糙、胸膜牵拉征加重，或出现新的肺内转移灶（如弥漫性小结节）、胸腔积液（血性积液提示肿瘤侵犯胸膜）。例如，局限期SCLC患者接受同步放化疗后，若CT显示原发灶最大径增加超过20%，或纵隔淋巴结短径从8mm增至12mm，提示局部治疗失败，肿瘤出现恶化；广泛期SCLC患者若CT显示肝内出现新的低密度灶、肾上腺结节增大，提示远处转移进展。

- 局限性：胸部CT难以准确评估肿瘤细胞活性，部分情况下（如治疗后肿瘤纤维化与肿瘤残余灶混淆）可能导致误判；此外，CT对微小转移灶（如脑内微转移、骨微转移）的检出灵敏度较低，需结合其他影像学手段补充评估。

3.2 PET-CT：肿瘤活性及全身转移的精准评估手段

PET-CT通过检测肿瘤细胞对葡萄糖的高摄取（以标准化摄取值SUVmax表示），反映肿瘤细胞活性，同时结合CT的解剖定位，可实现“功能+结构”双重评估，尤其适用于SCLC全身转移及肿瘤活性判断，在恶化进展评估中灵敏度显著高于普通CT。

- 评估标准：PET-CT下SCLC恶化的主要表现为：

- 原发灶或转移灶SUVmax升高（通常SUVmax>5提示肿瘤活性较高）；

- 出现新的高代谢病灶（如骨转移灶SUVmax升高、脑内高代谢灶）；

- 治疗后原有病灶SUVmax未下降或下降后再次升高。

- 临床意义：PET-CT可在CT显示病灶大小变化前，通过SUVmax升高发现肿瘤活性增加，提前1-2个月预警SCLC恶化。例如，广泛期SCLC患者接受化疗后，CT显示肝转移灶大小无明显变化，但PET-CT显示病灶SUVmax从3.2升至6.8，提示肿瘤细胞活性增强，可能已出现化疗耐药，需及时调整治疗方案。此外，PET-CT对SCLC纵隔淋巴结转移、骨转移的检出率分别可达95%和90%，显著高于CT，可避免因漏诊转移灶导致的分期偏差，为恶化进展判断提供更全面的依据。

- 局限性：PET-CT检查费用较高，难以作为常规随访手段；此外，炎症组织（如肺炎、淋巴结炎）也可能出现葡萄糖高摄取，导致假阳性结果，需结合临床症状及实验室指标综合判断。

3.3 磁共振成像（MRI）：脑转移及软组织转移的专项评估工具

MRI具有高软组织分辨率、无辐射的优势，尤其适用于SCLC脑转移、脊髓转移及肝脏转移的评估，是CT和PET-CT的重要补充。

- 临床意义：SCLC是肺癌中最易发生脑转移的病理类型，约20%-30%患者确诊时已合并脑转移，且治疗后脑转移发生率可升至50%以上。MRI（尤其是增强MRI）对脑内微小转移灶（直径

- 局限性：MRI检查时间较长（约30-60分钟），部分患者（如合并幽闭恐惧症、体内有金属植入物）无法耐受；此外，MRI对肺内病灶的评估效果不如CT，临床需结合胸部CT综合评估。

四、分子生物学指标：SCLC恶化进展的深层机制指标

随着精准医学的发展，分子生物学指标（如基因突变、信号通路异常、循环肿瘤DNA）逐渐成为揭示SCLC恶化机制、指导靶向治疗的关键指标。SCLC的分子改变具有高度异质性，其恶化进展与MYC家族基因扩增、TP53基因突变、NOTCH信号通路异常等密切相关，这些指标不仅能解释SCLC恶化的生物学本质，还能为个体化治疗提供靶点。

4.1 关键基因突变：SCLC恶化的驱动因素

SCLC的发生发展与多种基因突变相关，其中TP53基因突变和MYC家族基因（c-MYC、N-MYC、L-MYC）扩增是最常见的分子改变，二者共同驱动SCLC的恶性增殖与转移。

- TP53基因突变：TP53基因是“抑癌基因”，其编码的p53蛋白可调控细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡，TP53基因突变后，p53蛋白功能失活，肿瘤细胞可逃避凋亡、无限增殖。SCLC患者TP53基因突变率高达90%-95%，且突变类型以错义突变为主，突变位点集中在第5-8外显子。研究表明，TP53基因突变的SCLC患者，肿瘤增殖指数（Ki-67）更高（通常>60%），恶化速度更快，接受化疗后的复发时间显著缩短（中位复发时间约4个月，无突变者约8个月），是SCLC预后不良的独立危险因素。

- MYC家族基因扩增：MYC基因是“癌基因”，其编码的MYC蛋白可促进细胞增殖、血管生成及上皮-间质转化（EMT），EMT是肿瘤细胞获得侵袭转移能力的关键过程。SCLC患者MYC家族基因扩增率约为20%-40%，其中N-MYC扩增在广泛期SCLC中更为常见，与肿瘤远处转移（如骨转移、脑转移）密切相关。MYC扩增的SCLC患者，血清NSE、ProGRP水平更高，PET-CT下SUVmax更大，疾病进展风险是无扩增患者的2.3倍，且对免疫治疗的响应率更低，是SCLC恶化进展的重要驱动因素。

4.2 循环肿瘤DNA（ctDNA）：SCLC恶化进展的动态监测指标

循环肿瘤DNA（ctDNA）是肿瘤细胞凋亡或坏死时释放到血液中的片段化DNA，携带与原发灶一致的基因突变信息，具有“无创、实时、动态”的特点，可作为SCLC恶化进展的“液态活检”指标。

- 临床意义：ctDNA可在SCLC患者治疗前、治疗中及随访期间动态检测，其检测灵敏度与肿瘤负荷相关，广泛期SCLC患者ctDNA阳性率可达80%-90%。治疗过程中，若ctDNA携带的基因突变（如TP53、MYC突变）丰度持续升高，或出现新的基因突变（如PI3K、AKT突变），提示肿瘤出现耐药或恶化进展，且这一变化通常早于影像学及血清标志物改变。例如，一项临床研究显示，SCLC患者接受化疗后，ctDNA突变丰度在影像学显示疾病进展前3-6周开始升高，其预警灵敏度可达85%。此外，ctDNA还可用于监测SCLC复发，随访期间ctDNA阳性的患者，复发风险是阴性患者的5.2倍，可作为早期复发预警的重要指标。

- 局限性：ctDNA检测费用较高，且检测灵敏度受肿瘤分期影响（局限期SCLC患者ctDNA阳性率仅为40%-50%）；此外，血液中正常细胞DNA可能干扰检测结果，需采用高深度测序技术（如NGS）提高准确性。

五、临床功能状态指标：SCLC恶化进展的综合评估补充

SCLC恶化进展不仅表现为肿瘤病灶的扩大与转移，还会导致患者身体功能下降、症状加重，临床功能状态指标可从“患者主观感受+客观功能”角度评估疾病进展，常用指标包括东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）、症状评分量表（如肺癌症状评分LCSS）及体重变化，这些指标与患者生存预后密切相关，是综合评估SCLC恶化的重要补充。

5.1 东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）

ECOG PS是评估肿瘤患者体力状况的常用量表，通过患者日常活动能力判断身体功能状态，共分为0-5分，分数越高提示体力状况越差，疾病进展越严重。

- 评分标准：

- 0分：活动能力完全正常，与患病前无差异；

- 1分：能自由走动及从事轻体力活动（如家务、办公室工作），但不能从事重体力活动；

- 2分：能自由走动，生活可自理，但不能从事任何工作，白天卧床时间不超过50%；

- 3分：生活不能完全自理，白天卧床时间超过50%，但能自主进食、排便；

- 4分：完全卧床，生活不能自理；

- 5分：死亡。

- 临床意义：ECOG PS评分是SCLC恶化进展的重要评估指标，也是治疗方案选择的关键依据。局限期SCLC患者初始ECOG PS评分多为0-1分，若治疗过程中评分升至2分及以上，提示肿瘤进展导致体力状况下降，可能需要调整治疗强度（如减少化疗药物剂量）；广泛期SCLC患者若ECOG PS评分从1分升至3分，往往提示出现严重转移并发症（如脑转移导致的肢体活动障碍、骨转移导致的疼痛），疾病已进入晚期恶化阶段，预后极差，中位生存期通常不足3个月。

5.2 肺癌症状评分量表（LCSS）

LCSS是针对肺癌患者设计的症状评分量表，通过评估患者常见症状（如咳嗽、呼吸困难、胸痛、乏力、体重下降）的严重程度（0-10分，分数越高症状越严重），反映肿瘤进展对患者生活质量的影响，是主观评估SCLC恶化的重要工具。

- 临床意义：SCLC恶化进展常伴随症状加重，例如，咳嗽从“偶尔干咳”（LCSS评分2分）进展为“持续咳嗽伴咯血”（LCSS评分8分），提示肺内原发灶增大侵犯血管；呼吸困难从“活动后气短”（LCSS评分3分）进展为“静息时气短”（LCSS评分9分），提示肿瘤侵犯气道或出现大量胸腔积液。研究表明，LCSS评分总分每增加5分，SCLC患者疾病进展风险增加25%，且症状加重的速度与肿瘤进展速度呈正相关，可作为影像学及实验室指标的补充，全面评估患者病情。

5.3 体重变化

体重下降是恶性肿瘤患者常见的临床表现，SCLC患者因肿瘤消耗增加、食欲减退、消化吸收障碍，常出现进行性体重下降，体重变化可直观反映肿瘤进展程度及患者营养状态。

- 临床意义：临床通常以“6个月内体重下降≥5%”作为SCLC恶化的预警指标，体重下降幅度越大，提示肿瘤消耗越严重，预后越差。例如，SCLC患者6个月内体重下降3%，可能仅为轻度营养不足；若体重下降8%，则提示肿瘤进展导致严重消耗，可能伴随肌肉减少症。

来源：癌症放疗患者之舵