多元联合方案驱动高效低毒治疗革新：BV开启cHL潜在治愈新征程

摘要：1。cHL的一线标准治疗方案可使90%的早期患者和75%的晚期患者获得持久缓解。然而，10-30%的患者会出现复发或难治性（R/R）疾病，其中仅有半数患者有望通过大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）实现长期缓解。因此，cHL患者迫切需要更有效的新型疗法

1。cHL的一线标准治疗方案可使90%的早期患者和75%的晚期患者获得持久缓解。然而，10-30%的患者会出现复发或难治性（R/R）疾病，其中仅有半数患者有望通过大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）实现长期缓解。因此，cHL患者迫切需要更有效的新型疗法，尤其是针对晚期及既往接受过治疗的患者群体2。近年来，以靶向CD30的抗体药物偶联物（ADC）维布妥昔单抗（BV）为代表的新型治疗药物，不仅在R/R cHL治疗中展现出良好的疗效和安全性，同时其相关临床研究逐步向早期治疗阶段拓展3，这一系列进展显著改变了cHL的临床治疗格局，推动着疾病管理模式的持续革新。本文将从cHL的疾病特点及治疗靶点切入，剖析BV的治疗优势及未来探索方向，全景呈现其在cHL治疗中的核心地位。

剖析HL疾病特征，探寻潜在治疗靶点

在我国，HL占全部淋巴瘤的8.54％，男性多于女性。我国HL发病年龄较小，中位发病年龄约为30岁，90％的HL以淋巴结肿大为首发症状，以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结常见，晚期可侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等4。值得注意的是，研究显示，8.6%的HL患者合并自身免疫性疾病5CD30属于肿瘤坏死因子受体超家族的一员。正常情况下，CD30仅在部分活化的B淋巴细胞和T淋巴细胞中表达，参与维持机体免疫系统的功能。值得注意的是，CD30在cHL肿瘤细胞膜上特异性高表达，是一个极具潜力的治疗cHL的靶点cHL的治疗策略需根据组织学类型、分期及不良危险因素来综合制定7，最终的治疗目标是实现长期生存（即治愈）。此外，应在不影响疗效的情况下尽可能减轻治疗相关毒性反应，降低早期及晚期并发症发生风险近年来，针对cHL的多种创新药物及治疗方案的临床探索广泛开展。其中，PD-1单抗在初治及R/R cHL患者中均显示出显著疗效，然而，其应用仍存在一定局限性。一方面，在已有的PD-1单抗相关研究中，自身免疫性疾病患者往往被排除在外9；另一方面，研究显示，约40%接受PD-1单抗治疗的患者会出现慢性免疫相关不良事件（irAEs）10。因此，合并自身免疫性疾病的cHL患者不适合使用PD-1单抗治疗。此外，PD-1治疗初治cHL缺乏长期随访数据，且会增加植入综合征和移植物抗宿主病（GVHD）风险，还会导致PET假阳性影响疗效评估11等。因此，在临床实际应用时，理想的药物选择应着眼于适用人群广泛、疗效与安全性俱佳、具备充分循证医学证据支撑、不会干扰疗效精准评估，且得到权威指南一致认可的药物，以确保治疗方案的科学性与可靠性。BV是首个靶向CD30的ADC药物，由CD30单抗、抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE）和连接两者的二肽（瓜氨酸-缬氨酸）连接子组成12-13（图1）。CD30单抗部分与肿瘤细胞表面CD30特异性结合后，CD30复合物被细胞快速内吞、转运至溶酶体，连接子被降解，MMAE被释放到细胞内部，与胞内微管蛋白结合并破坏微管网络，使细胞有丝分裂停滞在G2/M细胞周期，从而介导细胞凋亡12。此外，MMAE能从CD30阳性淋巴瘤细胞扩散到周围肿瘤微环境中，发挥旁观者效应以达到抗肿瘤的作用12。以上创新机制，为BV在cHL中实现高效低毒的临床优势奠定了坚实的基础。

1疗效方面，多项研究显示，BV联合方案可为初治和R/R cHL患者带来持续获益和潜在治愈希望。全球III期ECHELON-1研究比较了BV联合AVD（A+AVD）方案与传统ABVD方案在初治III/IV期cHL患者中的疗效与安全性（n=1334）。结果显示，中位随访89.3个月，A+AVD组的7年总生存（OS）率为93.5%，显著优于ABVD组的88.8%（HR：0.62；P=0.011）。A+AVD组的7年无进展生存（PFS）率亦显著更优（82.3% vs 74.5%；HR：0.68，P=0.001）14。HD21研究比较了BV+ECADD（BrECADD）与BEACOPP方案在初治晚期cHL患者中的疗效和安全性（n=1482）。结果显示，中位随访48个月，BrECADD组的4年PFS率显著优于BEACOPP组（94.3% vs 90.9%，HR：0.66，P=0.035）15。此外，一项研究评估了AVD方案前后序贯使用BV在≥60岁初治cHL患者中的疗效和安全性（n=48）。结果显示，中位随访23个月，2年PFS率和OS率分别达84%和93%16（图2），表明BV联合方案在老年初治cHL患者中亦可获得良好的疗效。

图2 AVD方案前后序贯BV治疗老年初治cHL的PFS和OS

在R/R cHL患者中，BV联合化疗方案同样表现出突出的疗效，其中BV联合异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷（ICE）方案的总缓解率（ORR）达91%，完全缓解（CR）率达74%，2年PFS率达80.4%10。此外，BV联合苯达莫司汀方案治疗R/R cHL的3年PFS率亦可达60.3%10。除了联合化疗方案以外，BV联合PD-1单抗亦可为R/R cHL患者带来较高的缓解率和生存期。一项I/II期研究显示，91例R/R cHL患者首次挽救治疗接受BV联合PD-1单抗治疗的ORR达85%，CR率达67%，均高于既往PD-1单抗单药数据（ORR为73%，CR率为28%）。中位随访34.3个月，预计3年PFS率为77%，在联合治疗后接受ASCT患者的预计3年PFS率高达91%17（图3）

图3 所有接受治疗的患者（蓝线）和联合治疗后ASCT患者（绿线）的PFS

值得提出的是，BV相关的临床研究并未排除合并自身免疫性疾病的患者，且BV治疗不会导致PET假阳性，不影响疗效评估。综上所述，BV联合方案可为初治及R/R cHL患者带来持续高效缓解，长期随访数据证实其具有治愈潜力，使其逐渐成为cHL患者的优选治疗方案。临床医生可根据患者的具体病情，灵活选择BV联合方案，制定个体化治疗策略以实现精准医疗。

*ABVD：阿霉素、博来霉素、长春新碱和达卡巴嗪；BEACOPP：博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松；BrECADD：BV、依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、达卡巴嗪、地塞米松；

03 毒性可控：保障长期治疗安全

安全性方面，周围神经毒性是接受BV治疗患者最常见的不良反应，但通过剂量调整及对症治疗，大部分能够得到改善或恢复，且因周围神经毒性而停用和/或降低BV剂量并不会导致患者的2年PFS率降低18。此外，BV治疗后irAEs发生率较低，如BV+AVD方案治疗初治cHL患者的甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进发生率为0.01%和0%9。值得强调的是，相较于其他新型药物，BV更关注生殖毒性对患者的长期影响，以帮助患者更好地评估治疗对生殖功能的潜在影响。而且，BV联合方案较传统化疗方案的生殖毒性更低。如HD21研究性腺功能分析显示，治疗1年后，BrECADD组较BEACOPP组中的男性（67% vs. 24%）和女性（89% vs. 68%）促卵泡激素恢复率显著更高，且BrECADD组的出生率更高（n=60 vs n=43）15。总体而言，BV联合方案在cHL患者中具有可控的毒性，可为患者的长期治疗安全保驾护航。

04 指南推荐+医保加持：助力惠及更多患者

基于BV的疗效和安全性数据，2025年V2版美国国家综合癌症网络（NCCN）HL指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南（2024版）19-20均推荐BV联合方案用于初治和R/R cHL的治疗，凸显了BV在cHL中的核心治疗地位。此外，2023年1月18日，国家医疗保障局发布了2022年医保谈判结果，BV正式被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》，这一举措大大降低了cHL患者的医疗负担，提高了用药可及性，让更多中国患者从中受益。

BV推动早期cHL“无放疗”治疗探索：聚焦远期毒性最小化新方向

在cHL的治疗领域，BV在晚期cHL的治疗中已充分展现出良好的疗效。目前，对于早期cHL患者，联合放疗仍是主要的治疗模式，为患者带来显著获益。随着医疗技术的不断发展与进步，探索早期cHL的更优治疗方案成为当下的重要方向。其中，“无放疗方案”备受关注。基于此，RADAR研究应运而生。RADAR研究旨在比较ABVD和BV+AVD治疗早期HL的疗效。其中，对于初始化疗后PET呈阴性但基线时淋巴结肿物较大的患者，将根据患者具体情况决定是否放疗。研究的1年终点为PFS，2年终点包括完全代谢缓解率、无事件生存期等21（图4）。该研究目前正在招募中，若RADAR研究顺利推进并取得预期成果，将有望在提高疗效的同时降低远期并发症风险，并助力这些患者进入“无放疗”时代。

图4 RADAR研究的研究设计

小结

BV作为靶向CD30的ADC，凭借其独特的机制，为初治及R/R cHL患者带来了高效低毒的精准方案与全病程潜在治愈希望。多项研究证实，BV联合方案在初治晚期及R/R cHL患者中的疗效均显著优于传统方案，且对老年及合并自身免疫病患者同样适用。此外，BV的周围神经毒性可控，免疫相关不良反应极低，生殖保护作用优于传统方案，进一步巩固了其在长期治疗中的价值。展望未来，随着“无放疗”方案相关研究的推进，BV有望进一步优化早期cHL的治疗策略，在追求治愈的同时降低放疗相关远期毒性，为更多患者点亮生命曙光。

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