化解重大挑战！韩国釜山大学发文：有前景的实体肿瘤解决方案

摘要：近日，韩国釜山大学研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了研究论文，题为“EchoBack-CAR T cells: a sonogenetic solution to the persiste

【导读】实体肿瘤一直是传统CAR-T疗法的重大挑战。‌

近日，韩国釜山大学研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了研究论文，题为“EchoBack-CAR T cells: a sonogenetic solution to the persistent challenges of solid tumor immunotherapy”，本研究中，研究人员阐述了EchoBack-CAR，这是一种声动力嵌合抗原受体 T 细胞平台，能够利用聚焦超声（FUS）实现对嵌合抗原受体表达的远程、时空激活。通过将进化而来的热诱导启动子与合成正反馈回路相结合，EchoBack-CAR 实现了强大的抗肿瘤效果，同时将肿瘤外毒性降至最低。该系统为治疗实体瘤提供了一种有前景的解决方案，实体瘤一直是传统 CAR-T 疗法面临的重大挑战。

背景知识

尽管嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法在治疗 B 细胞白血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤方面已取得长期成功，但其在实体瘤治疗中的效果却并不理想。主要障碍包括抗原异质性、免疫抑制微环境以及靶向肿瘤细胞但对非肿瘤细胞产生毒性（OTOT 毒性）。为解决这些局限性，人们开发出了肿瘤微环境感知逻辑门、瞬时 mRNA 嵌合抗原受体以及合成开关。然而，许多此类方法在抗肿瘤效力与全身安全性之间难以取得平衡。

研究过程

研究人员构建了一个大型HSE文库，并使用 Sort-seq 进行了高通量筛选。它们确定了一个优化的变体，当其多聚化并与最小的 YB-TATA 启动子融合时，在生理条件下表现出强烈的诱导性，且基础活性极低——即使在存在细胞因子的情况下也是如此。这一点至关重要，因为先前涉及高亲和力 HER2 或 GD2 CAR 的临床研究表明，即使在脱靶组织中存在低水平的 CAR 表达，也可能导致严重的毒性。

为了使嵌合抗原受体（CAR）的表达超越热休克的短暂效应，研究人员引入了一个合成的正反馈回路。这种设计通过在启动子上游嵌入转录因子结合位点将短暂的 CAR 信号传导重新编程为持续表达。一旦抗原结合，这些细胞内信号会进一步激活启动子，增强 CAR 的表达，并在肿瘤微环境中维持 T 细胞的功能。这有效地解决了短暂 CAR 系统中常见的功能衰退问题。

在体内实验中，通过局部聚焦超声（FUS）激活 EchoBack-CAR T 细胞，能够抑制皮下和原位胶质母细胞瘤模型中的肿瘤生长，并延长小鼠生存期，且对主要器官无明显毒性。值得注意的是，当 EchoBack-CAR 细胞被重新设计以靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）时，也表现出强大的疗效。PSMA 是一种临床相关但高风险的抗原，在前列腺肿瘤和健康肾脏及肠道组织中均有表达。与组成型 PSMA-CAR T 细胞对 PSMA 低表达的旁观者细胞造成细胞毒性不同，EchoBack-PSMA CAR T 细胞能够诱导肿瘤消退，同时保护正常组织——这清楚地表明了空间控制在减轻脱靶效应方面的优势。

一种解决实体瘤免疫治疗持久性难题的声源生成方案

结论

总之，EchoBack-CAR T 细胞在可控且持久的细胞疗法设计方面取得了重大进展。通过将进化型诱导启动子与自我扩增反馈回路相结合，并将两者与物理激活模式相连接，该平台提供了安全性、特异性和持续功能的强大组合。随着该领域朝着更精确和个性化的免疫疗法发展，EchoBack 作为应对实体瘤独特挑战的灵活且具有临床相关性的解决方案脱颖而出。

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