摘要：然而，一些顽固的骨不连并不能得到满意地解决，这归根结底是源于目前人类对骨不连的病因、危险因素以及发病机制的研究尚不充分，导致临床工作者对骨不连认识不足，从而无法有针对性的给予治疗。
骨不连（Nonuion)即骨折不愈合，是一种常见的骨折并发症，约占所有急性骨折的5%-10%。
尽管对骨不连有了科学的理解，治疗方法也有所提高，但骨不连的发生率多年来基本没有变化，并构成了重大的健康和社会经济负担。
因此，骨不连的治疗仍具有挑战性。目前在临床实践中，稳定的骨折固定与自体髂骨植骨是治疗骨不连的金标准。
然而，一些顽固的骨不连并不能得到满意地解决，这归根结底是源于目前人类对骨不连的病因、危险因素以及发病机制的研究尚不充分，导致临床工作者对骨不连认识不足，从而无法有针对性的给予治疗。
因此，我们基于骨不连的危险因素及发病机制进行综述总结，为以后能够更好的预防、治疗骨不连以及寻找促进骨愈合的生物学替代品提供一定理论依据。
人体骨骼具有显著的再生特性，是人体中少数几个可以通过重建其正常的细胞组成、方向和机械强度来愈合的结构之一。
在理想的情况下，骨愈合不形成疤痕，其形状、结构和功能完全恢复。当骨折愈合过程中因固定不足、手术干预失败、生物反应不足或感染而失败时，则会发展为骨不连。
骨不连是一种慢性疾病，通常表现为骨折愈合失败的症状，如肢体畸形、持续疼痛，不仅影响患者肢体的功能，而且还可能影响患者的心理，造成严重的社会经济负担。
到目前为止，临床上已出现多种治疗骨不连的生物增强方法（如：同种异体骨移植、脱钙骨基质、 由胶原蛋白支架、羟基磷灰石和磷酸三钙形成的骨替代品、扩髓-冲洗-吸引系统、 脉冲电磁场、低强度脉冲超声波、体外冲击波、经皮注射自体骨髓、富含血小板的血浆、骨形态发生蛋白、间充质干细胞等）。
然而，目前还没有可以有效巩固和加速骨折愈合的药物，常需要多种治疗方案联合。因此，更好地理解骨不连的危险因素及发病机制有利于开发骨不连新的治疗方法，并帮助我们认识到如何改进手术技术。
一般来说，男性比女性更容易发生骨不连，尽管骨质疏松性骨折在男女老年患者中发生率基本相同，但年轻男性（
调查发现青、中年人的骨不连发生率高于老年人群（>65岁）。
因此，骨不连的年龄或性别分布在男性中是双峰的，在女性中是单峰的。
复杂的骨折结构、特殊的骨折位置、高能量的创伤以及血管损伤引起的骨坏死，都可导致骨不连。
高能量损伤，如高级别的Gustilo–Anderson 开放性胫骨骨折和多发性创伤的严重骨折，发生骨不连的风险最高。即使是闭合性损伤，骨折复位不良和骨折固定技术不佳也会导致骨不连。
虽然感染本身不会导致骨不连，但局部感染的存在可导致死骨的形成和植入物的松动，这两种情况都使个体更容易发生骨不连。
烟草中的主要成分是尼古丁，尼古丁引起血管收缩，并调节与新生血管和成骨细胞分化相关的细胞因子。
大多数骨外科医生认为吸烟是骨不连最常见的环境危险因素，特别对于胫骨骨折和开放性骨折。
此外，与不吸烟人群相比，吸烟与骨不连的相关性有2.3–3.2倍高的优势比。
某些药物会增加患骨不连的风险。由于炎症在骨折愈合的第一阶段起着至关重要的作用，临床医生一直认为使用抗炎药物可以延迟骨折愈合。
事实上，相较于未使用非甾体抗炎药（NSAID）的患者，NSAID使用者与骨不连的相关性有1.8–3.0倍高的优势比。使用其他药物，如阿片类药物和抗惊厥药，有中度发生骨不连的风险。
接受这些药物治疗的患者可能比不使用的患者有更严重的骨折，因而更容易发生骨不连，然而，这种因果关系尚未得到证实。另一方面，类固醇的使用尚未被发现是导致骨不连的危险因素。
患者的合并症在骨不连的发展中也起着重要的作用。肥胖对骨折延迟愈合的影响仅在下肢骨折中得到证实。糖尿病尤其会增加足踝部骨折的骨不连风险。
骨质疏松症对骨不连的影响尚存在争议，骨质疏松症本身可能影响骨再生潜能以及骨折愈合获得足够机械稳定性的能力。
此外，骨质疏松症药物的摄入可能会影响骨愈合。另一方面，代谢紊乱，特别是维生素D缺乏，易使个体骨折愈合受损，研究发现68%的骨不连患者有维生素D缺乏。
目前有些研究调查了遗传学在骨不连发展中的作用。研究发现编码 BMP4、FGFR1、PDGF、IL-1β和NOS2的基因多态性被证明有助于骨损伤的愈合 。
此外，一项基于电子健康记录进行的全基因组关联研究表明，CALY中的一个位点超过了全基因组的显著性阈值，另外8个位点也与骨不连相关，其中一个跨越了TACR1位点（编码物质P受体）。
这一发现表明，疼痛可能是一种反馈机制，可以保护骨折免受过度运动而发生延迟愈合。虽然全基因组研究可以确定与骨不连的相关性，但还需进一步研究来确定这些变异导致骨不连的机制。
遗传因素可导致多种罕见的骨骼发育不良疾病，如脆骨病、致密性成骨不全症和骨质疏松症。
尽管这些疾病中骨不连的遗传原因仍有待研究，但少数病例报告证实了患有这些疾病的个体发生骨不连的几率增加。
骨不连的病因是复杂且多因素的，在临床实践中，大多数骨不连的患者会有一个以上的可归因原因。
骨折愈合是一个复杂的多步骤的过程，需要适当的生物力学和生物条件。
为了实现顺利的愈合、血管重建和骨再生，骨碎片必须良好地排列和稳定，以减少骨折间隙和由外部负荷、肌肉活动导致的碎片间活动。
需要细胞因子、趋化因子和生长因子来触发信号通路，使细胞能够迁移、增殖和分化来促进愈合过程。祖细胞必须迁移到损伤区域，最初的炎症必须得到解决。
在炎症、骨生成、软骨生成和血管生成途径中涉及一系列重要分子事件，包括与骨形态发生蛋白（BMPs） 的成骨和血管生成相关的TGFβ信号通路、Wnt-β-连环蛋白信号通路和VEGF通路。
基于对动物的研究和对人体组织的分析，系统性和局部因素的改变已被确定为骨不连发展的可能危险因素。
但骨不连不是由单一因素失调引起的，而是由多因素过程引起的，这还需要进一步的临床前和临床研究，现对目前骨不连的公认机制进行总结。
在骨愈合过程中发生的生理炎症过程是经过精心调整的，而紊乱、延长的炎症反应会导致早期骨折愈伤组织中细胞组成以及细胞因子谱的改变。
在严重创伤、脓毒症或具有促炎表型的疾病（包括肥胖、糖尿病、骨质疏松、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）引起的系统性炎症背景下，免疫反应可受到影响，使患者面临发生骨不连的风险。
此外，衰老还与促炎细胞因子的增加有关，可能是由于炎症解决失败或免疫系统的衰老导致骨愈合受损。
骨折愈合受损的另一个重要危险因素是血液供应不足。缺氧微环境导致组织缺氧以及营养物质、体液介质、免疫细胞和祖细胞缺乏，这些对骨愈合至关重要。
由于创伤、手术入路、骨折固定方法或疾病等导致周围肌肉、骨和骨膜的局部血液供应中断，最终可能导致骨不连。
在临床患者中，骨不连与骨折后2周时全身bFGF水平降低和骨折后4周时PDGF-AB水平降低相关，这两者对血管生成和骨愈合都很重要。
各种动物模型表明血管化对骨愈合至关重要，因为诱导肢体缺血、骨膜破坏和血管生成抑制导致骨愈合受损，然而人类骨不愈合组织的血管化没有差异。
随诊医疗保健、道路和职业安全方面的进步，人类将活得更长、更健康。因此，骨不连的预防和治疗将是未来的一个重要任务，尤其对老年患者更为重要。
首先我们要更好地了解骨不连的危险因素及其发病机制，此外还需了解衰老对骨骼稳态和免疫系统的影响，从而引导改善骨折愈合和骨不连治疗的发展。
随着对骨不连理论认识的深入，临床及科研工作者普遍认为骨不连致病机制复杂，涉及到力学、细胞生物、分子免疫、基因遗传等多个方面，临床实践中很难通过单一的治疗手段一次性彻底治愈骨不连。
因此，解决治疗骨不连的难题，需要从多角度出发，包括体外和体内的研究，以获得对力学和生物学相互作用的更为彻底的理解。
尽管在过去的几十年里临床治疗骨不连有了很大的改善，但手术方法和潜在的生物学之间的联系仍然存在脱节，弥补这一差距需要将新的生物学理念不断的转化到临床实践中。
相信通过广大科研工作者对骨不连机制的不断深入研究，在不久的未来将会看到更为全面的骨愈合机制，并不断的被引入到临床实践领域，以此改善骨不连患者的整体治疗效果。
来源：Mr王医学科普
