摘要：在糖尿病治疗领域，胰岛素被誉为 "血糖调控的核心武器"，但传统注射给药方式给患者带来了诸多不便 —— 无论是随身携带的胰岛素笔、频繁更换的针头，还是注射部位的疼痛与淤青，都成为影响治疗依从性的重要因素。近年来，随着 "口服胰岛素即将上市" 的传闻不断发酵，无数
在糖尿病治疗领域，胰岛素被誉为 "血糖调控的核心武器"，但传统注射给药方式给患者带来了诸多不便 —— 无论是随身携带的胰岛素笔、频繁更换的针头，还是注射部位的疼痛与淤青，都成为影响治疗依从性的重要因素。近年来，随着 "口服胰岛素即将上市" 的传闻不断发酵，无数患者对这款 "革命性药物" 充满期待。然而，从实验室到临床应用的道路上，口服胰岛素的研发面临着哪些科学难题？当前的技术突破又进展到哪一步？本文将从科学原理与临床实践的双重角度，揭开口服胰岛素的神秘面纱。
对于全球 5.37 亿糖尿病患者（IDF，2021 年数据）而言，胰岛素注射是最直接的血糖控制手段。但这种治疗方式存在三大痛点：
生理不适与心理负担：调查显示，32% 的患者存在 "针头恐惧症"，28% 的儿童及青少年患者因注射痛苦产生治疗抵触情绪（《Diabetes Care》，2020）。反复注射还可能导致皮下脂肪增生，影响药物吸收效率。给药便利性受限：出差、运动等场景下，注射操作需要严格的消毒条件和存储环境（胰岛素需 2-8℃冷藏），老年患者或视力障碍者自行操作难度大。治疗隐私需求：职场人士、学生等群体在公共场合注射易产生心理压力，尤其在青少年患者中，因担心被歧视而隐瞒治疗的情况并不少见。口服给药作为最自然的用药方式，具有无创、便捷、顺应性高的天然优势。如果能开发出等效于注射剂的口服胰岛素，将彻底改变糖尿病的治疗模式，这也是全球制药企业和科研机构持续投入的根本动力。
胰岛素本质是由 51 个氨基酸组成的蛋白质激素，而人体消化系统对蛋白质类药物存在天然的 "防御机制"，形成三道难以逾越的屏障：
即使少量胰岛素侥幸通过肠道吸收，进入门静脉后会首先经过肝脏代谢。肝细胞内的蛋白酶体系统会对胰岛素进行降解，导致最终进入体循环的药物浓度极低
这三重机制使得传统口服胰岛素的生物利用度不足 1%（注射剂生物利用度接近 100%），远低于临床有效浓度要求。如何突破这三大屏障，成为研发的核心课题。
为克服消化系统的天然障碍，科学家们开发了多种技术平台，主要可分为 "药物载体改造" 和 "吸收环境优化" 两大方向：
脂质体包裹技术将胰岛素包封于磷脂双分子层构成的脂质体中，利用脂质与肠道黏膜的相容性促进吸收。韩国 Yuhan 公司的口服胰岛素制剂（LYO-21001）采用氢化大豆磷脂为载体，临床前研究显示其生物利用度提升至 5.6%，2023 年完成 II 期临床试验，空腹血糖控制效果达到皮下注射的 70%。纳米颗粒递送系统通过聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）等可降解材料制备纳米级颗粒（直径 100-200nm），表面修饰靶向肠道细胞的配体（如半乳糖残基）。美国 Moderna 公司曾尝试用 mRNA 递送技术改造胰岛素，但因免疫原性问题转向传统纳米材料，其在研产品 M-3102 可逃避溶酶体降解，动物实验中降糖效果持续 12 小时。微胶囊缓释技术采用肠溶包衣材料（如丙烯酸树脂 Eudragit L100）包裹胰岛素颗粒，使其在胃内保持稳定，到达 pH 值中性的肠道后溶解释放。中国药科大学团队研发的双层微胶囊，内层含胰岛素和蛋白酶抑制剂，外层为 pH 敏感材料，体外实验显示可抵抗胃蛋白酶消化 4 小时，肠道释放率达 85%。渗透增强剂添加胆酸盐、皂苷等物质暂时性打开肠道紧密连接，增加黏膜通透性。丹麦 Novo Nordisk 的口服胰岛素制剂 NN9535 采用 SNAC（N-[8-(2 - 羟基苯甲酰) 氨基] 辛酸钠）作为渗透剂，可使胰岛素吸收率提高 10 倍，2022 年 III 期临床数据显示，其餐后血糖波动幅度比注射剂降低 18%。酶抑制剂联合使用蛋白酶抑制剂（如抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制剂），减少胰岛素在胃肠道内的降解。日本 Takeda 公司的 TAK-079 复方制剂，将胰岛素与西司他丁钠（肾脱氢肽酶抑制剂）结合，虽未直接提高吸收效率，但显著降低了肾脏代谢损耗，使血药浓度曲线更平稳。通过基因工程技术改造胰岛素分子结构，提高其抗降解能力：
引入二硫键修饰，增强分子稳定性（如将 B 链第 29 位赖氨酸替换为脯氨酸）连接聚乙二醇（PEG）长链，形成空间位阻阻挡酶解融合人血清白蛋白（HSA）延长半衰期，减少给药频率美国 Eli Lilly 公司的 LY3206657 就是基于 PEG 化修饰的口服胰岛素前药，其分子体积增大至 10kDa，虽仍需载体辅助，但在猪模型中显示出与皮下注射相当的降糖效果。
尽管研发难度极高，全球已有超过 30 款口服胰岛素制剂进入临床试验阶段，其中 3 款已完成 III 期研究，展现出令人期待的前景：
（一）Novo Nordisk：NN9535 的 "十年长跑"作为胰岛素领域的龙头企业，诺和诺德从 2013 年启动口服胰岛素项目，其核心技术是 SNAC 介导的渗透增强系统。2021 年公布的 III 期数据（Program 10）显示：
与甘精胰岛素注射剂相比，口服制剂治疗 12 周后 HbA1c（糖化血红蛋白）降幅相当（1.0% vs 1.1%）每日三次给药的患者中，72% 实现 HbA1c胃肠道不良反应（主要为恶心）发生率 19%，随治疗周期延长降至 8%该产品已于 2023 年向 FDA 提交上市申请，成为最接近商业化的口服胰岛素制剂。
联邦制药：FB-152采用肠溶微球与蛋白酶抑制剂组合，2022 年 II 期临床显示，餐后 2 小时血糖峰值较注射剂低 23%，每日两次给药即可维持 24 小时血糖平稳，特别适合餐后血糖波动大的 2 型糖尿病患者。恒瑞医药：HRS-7535基于纳米脂质体递送系统，通过靶向肠道 M 细胞（黏膜相关淋巴组织的抗原递呈细胞）促进吸收，2023 年公布的 I 期数据显示，其生物利用度达 4.8%，超过国际同类产品平均水平（2-3%）。即使进展最快的 NN9535，仍存在两大未解决问题：
剂量依赖性：口服制剂生物利用度仅 3-5%，需服用相当于注射剂量 20 倍的药物，导致单次用药成本是注射剂的 3 倍以上个体差异：肠道微环境（如 pH 值、消化酶活性、黏膜通透性）的个体差异，可能导致部分患者疗效波动，需个性化调整给药方案从研发时间表来看，诺和诺德的 NN9535 最有可能在 2024 年获得 FDA 批准，成为全球首款口服胰岛素制剂。但这款药物的实际应用仍需突破三重关卡：
目前口服制剂的血糖控制精度仍略逊于注射剂，尤其在 1 型糖尿病患者和妊娠糖尿病患者中，是否能替代注射治疗仍需更多临床数据支持。此外，长期使用渗透增强剂是否会导致肠道黏膜损伤，需要 10 年以上的安全性跟踪。
每日三次的服药频率与注射剂（每日 1-2 次）相比并无显著优势，开发长效口服制剂（如每周一次）将是下一阶段的研发重点。结合缓释材料与肠道靶向技术，科学家已在动物实验中实现 72 小时持续降糖效果。
预计首款口服胰岛素上市价格将是传统注射剂的 5-8 倍，如何通过规模化生产和技术改进降低成本，成为惠及广大患者的关键。中国企业在仿制药研发和生物类似药领域的技术积累，有望加速平价口服胰岛素的上市进程。
尽管口服胰岛素的研发取得突破性进展，但在其正式上市并纳入临床指南之前，患者仍需注意：
勿轻信 "神药" 传闻：当前市面上宣称 "口服胰岛素" 的保健品均为虚假宣传，胰岛素作为生物制品，其生产工艺和存储条件有严格要求，绝非普通保健品能替代。关注正规临床试验：符合条件的患者可通过国家药监局临床试验登记平台（http://www.chinadrugtrials.org.cn）报名参与口服胰岛素的临床研究，在专业医生指导下评估适用性。坚持现有治疗方案：注射胰岛素仍是目前最可靠的血糖控制手段，随意停用注射剂改用未获批的口服产品，可能导致血糖失控甚至酮症酸中毒等急性并发症。从 1921 年班廷提取出第一支动物胰岛素，到 2023 年口服制剂进入上市倒计时，人类用百年时间实现了胰岛素给药方式的重大突破。尽管口服胰岛素尚未完全攻克生物利用度的难题，但其研发过程中催生的纳米递送、肠道靶向等技术，正在改写整个蛋白质药物的给药历史。随着材料科学、生物工程与精准医疗的交叉融合，我们有理由相信，安全、高效、便捷的口服胰岛素终将从实验室走向临床，为糖尿病治疗掀开崭新的篇章。在此之前，科学的态度、规范的治疗和持续的医学进步，始终是战胜疾病的最佳组合。
来源：阿力是个药剂师一点号
