【文献导读】Survodutide在MASH和肝纤维化中的II期随机试验

摘要：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，过去称为非酒精性脂肪性肝炎），被证实与疾病发病率和死亡率增加有关。随着其在全球发病率的持续攀升，MASH正迅速成为全球健康领域的一个重大挑战。

一研究背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，过去称为非酒精性脂肪性肝炎），被证实与疾病发病率和死亡率增加有关。随着其在全球发病率的持续攀升，MASH正迅速成为全球健康领域的一个重大挑战。

正在开发的用于治疗MASH的药物包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。该受体是一个合理的治疗靶点，然而，肝细胞本身缺乏GLP-1受体。胰高血糖素受体和GLP-1受体的双重激动作用可能比单独使用GLP-1受体激动剂更能有效地治疗MASH。这是因为GLP-1受体激动作用的肝外益处（血糖控制、食欲降低和体重减轻）与胰高血糖素受体激动作用的直接肝脏作用（增加能量消耗、脂肪分解和肝脂肪动员）相结合。Survodutide（BI 456906）是胰高血糖素受体和GLP-1受体的双重激动剂，可以每周给药一次。在一项涉及肥胖或超重患者的2期试验中，与安慰剂相比，Survodutide治疗获得了显著的剂量依赖性体重减轻。在小鼠模型中，双胰高血糖素受体-GLP-1受体激动剂可以通过减少炎症、脂肪变性、细胞凋亡和氧化应激以及增加线粒体生物活性和肝脏再生来改善MASH。

二研究目的

本研究旨在探讨Survodutide在MASH和肝纤维化患者中的疗效和安全性。

三研究方法

设置多中心、随机、双盲、剂量探索、安慰剂对照、平行组试验，在25个国家的155个地点进行研究。所有参与者均提供书面知情同意书。试验遵循良好临床实践、赫尔辛基宣言和适用的监管要求。符合条件的参与者年龄为18至80岁，且经活检确认患有MASH和F1至F3阶段的纤维化。诊断MASH需要NAFLD活动评分至少为4分，其中小叶炎症和肝细胞气球样变各至少1分。其他关键纳入标准包括稳定的体重（历史活检与随机化之间的参与者报告变化

参与者被随机分配接受每周一次的Survodutide皮下注射，剂量为2.4、4.8或6.0 mg，或安慰剂。主要终点是治疗48周后肝活检的组织学改善，定义为MASH改善（NAFLD活动评分减少≥2分，且小叶炎症或肝细胞气球样变评分减少≥1分）且无纤维化恶化（纤维化阶段无增加）。

四研究结果

1、参与者基线特征：

共有293名随机分配的参与者接受了至少一剂Survodutide或安慰剂。参与者在基线时的人口统计学和临床特征在各试验组中相似。基线活检显示，70%的参与者NAFLD活动评分为5或以上，16%有F1B纤维化，41%有F2纤维化，35%有F3纤维化（表1）。

表1 参与者的基线特征（包括BMI、NAFLD活动评分等）

2、主要终点：Survodutide在改善MASH而不加重纤维化方面优于安慰剂。

Survodutide 2.4 mg组的47%参与者、4.8 mg组的62%参与者和6.0 mg组的43%参与者实现了MASH改善，而安慰剂组仅为14%。次要终点：肝脂肪含量减少至少30%的参与者比例在Survodutide 2.4 mg组为63%、4.8 mg组为67%、6.0 mg组为57%，而安慰剂组为14%。纤维化改善至少一个阶段的参与者比例分别为34%、36%、34%和22%（图1）。