王碧芸教授、杨谨教授与ESMO候任主席共话乳腺癌精准治疗进展

摘要：随着HR+/HER2-乳腺癌治疗全面进入精准治疗时代，CDK4/6抑制剂经治后的治疗选择重要性越发突出，而近年来取得明显进步的靶向治疗，尤其是靶向PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路的创新药物，有望成为满足迫切临床需求的有力治疗选择，以卡匹色替为代表的P

编者按：随着HR+/HER2-乳腺癌治疗全面进入精准治疗时代，CDK4/6抑制剂经治后的治疗选择重要性越发突出，而近年来取得明显进步的靶向治疗，尤其是靶向PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路的创新药物，有望成为满足迫切临床需求的有力治疗选择，以卡匹色替为代表的PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂已获批进入我国临床实践。2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会现场，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授与欧洲肿瘤内科学会（ESMO）候任主席、意大利米兰欧洲肿瘤研究所Giuseppe Curigliano教授共同做客《肿瘤瞭望》“CSCO中外圆桌派”栏目，共同探讨PAM通路抑制剂药物对CDK4/6抑制剂经治晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗的临床价值，并分享用药心得体会、不良事件管理和相应靶点检测等多方面相关知识，以助力临床工作者更好地使用创新靶向药。

《肿瘤瞭望》：如何看待PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路在HR+/HER2-乳腺癌诊疗中的价值？

杨谨教授：在PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路中，AKT是影响肿瘤增殖和存活的中心节点，可以被称为通路“主开关”，它不仅可影响驱动肿瘤生长存活的大量下游靶点，还可限制上游信号传导。因此，精准抑制AKT即可全面阻断该通路内任意基因改变导致的信号通路异常激活，与仅抑制PI3K的效果明显不同；而现有mTOR抑制剂如依维莫司仅可抑制mTORC1，无法阻断mTORC2对AKT的代偿性激活，因此靶向AKT来治疗HR+/HER2-乳腺癌可更全面地起到治疗效果。

而就晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗而言，靶向PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路的精准治疗药物，可使在内分泌治疗中得到显著获益的患者继续使用内分泌治疗，延迟开始使用化疗的时间，减少化疗相关不良反应以保证生活质量。目前国内外靶向PI3K/AKT/mTOR（PTEN）的获批药物包括卡匹色替、伊那利塞(Inavolisib)、阿培利司(Alpelisib)等，其中卡匹色替及伊那利塞已在国内上市，阿培利司仅在欧美获批。

Giuseppe Curigliano 教授：HR+/HER2-乳腺癌治疗已进入精准治疗时代，且对CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者，当前治疗选择由生物标志物驱动，首先要进行基因检测，明确是否存在治疗靶点，如ESMO临床实践指南即推荐用二代测序（NGS）检测PIK3CA、AKT1和PTEN基因改变，CAPItello-291研究已表明，卡匹色替联合氟维司群可改善此类患者的中位无进展生存期（mPFS）。在当前欧洲临床实践中，对任何CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗后疾病进展的患者，都会常规检测PIK3CA、AKT1和PTEN基因改变，检出基因改变的患者就将是卡匹色替联合氟维司群治疗的候选者，该方案不仅被写入ESMO临床实践指南，还因其mPFS明确获益得到了I级推荐和A类证据评级；值得注意的是，CAPItello-291研究在意向治疗人群（ITT）中也取得了PFS阳性结果。同时以我的用药经验，卡匹色替的整体安全性和耐受性也非常好，引发高血糖症较为少见，而治疗相关腹泻和皮疹都较易处理。

《肿瘤瞭望》：目前针对PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路，国际上已有阿培利司、卡匹色替、伊那利塞获批并进入国内外指南。作为国际、国内权威指南的专家组成员，制定指南过程中推荐相关药物时，会进行哪些考量？

王碧芸教授：晚期HR+/HER2-乳腺癌一线治疗当前以CDK4/6抑制剂为主，后续治疗选择包括内分泌治疗、靶向治疗及抗体偶联药物（ADC），其中靶向治疗选择主要针对PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路，可用于ESR1突变患者的新药也已在国内申报上市，因此应在后线治疗阶段进行基因检测、明确治疗选择；而在我国临床目前可及的药物中，卡匹色替获批基于的CAPItello-291研究入组患者约70%为CDK4/6抑制剂经治患者，较为符合临床实践，伊那利塞则适用于辅助内分泌治疗耐药患者，且为三联方案即联合CDK4/6抑制剂及内分泌治疗。

指南推荐和临床用药需根据循证医学证据，并结合药物安全性进行个体化选择。我认为卡匹色替在临床上有广泛应用前景，不过在制定国内指南时，除考虑循证医学证据外，还会综合考虑专家共识度、国内药物可及性及是否纳入医保等因素，给出推荐意见级别，而卡匹色替刚在国内获批不久、尚未进入医保，因此推荐级别还略低于国外；但后续基于CAPItello-291研究明确获益证据和跻身医保目录的可能性，卡匹色替推荐级别很可能与ESMO等国外权威指南对齐，成为PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路基因改变患者后续治疗的重要选择。

Giuseppe Curigliano 教授：首先，阿培利司与伊那利塞的获批应用范围就与卡匹色替不同，如阿培利司的获批基于SOLAR-1研究，该研究在从未使用过CDK4/6抑制剂的患者中开展，因此阿培利司的治疗获益并不直接适用于CDK4/6抑制剂经治患者；而伊那利塞获批基于的INAVO120研究，在接受辅助内分泌治疗期间疾病快速进展的患者中开展，也与卡匹色替有所不同，研究入组患者很少在新辅助/辅助治疗中使用CDK4/6抑制剂，因此伊那利塞的mPFS及总生存期（OS）获益，也不能直接反映在CDK4/6抑制剂经治患者中。

我认为对伴有PIK3CA突变、AKT或PTEN基因改变的CDK4/6抑制剂经治患者，卡匹色替仍是后续治疗中最好的选择，这也是ESMO临床实践指南根据现有循证医学证据做出的推荐。

《肿瘤瞭望》：PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂的临床用药体验如何？几种药物安全性是否有所不同? 有哪些需要特别注意的地方？

杨谨教授：我们最早接触的PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂是依维莫司，它的副作用主要是口腔黏膜炎、乏力及间质性肺炎；此后卡匹色替、伊那利塞及阿培利司的临床研究数据相继公布，如CAPItello-291研究中，卡匹色替联合氟维司群的治疗相关不良反应（TRAEs）以腹泻和皮疹为主，≥3级TRAEs发生率为32.6%，且停药率较低（13%），腹泻虽常见（72.4%）但≥3级占比较低（9.3%），而高血糖症发生率及严重程度均较低，患者整体治疗耐受性好。同时，卡匹色替“用4停3”的用药方案也相对灵活，患者每周有3天药物间歇期，部分不良反应可在此期间得到恢复。

我们中心除参与CAPItello-291研究外，还参与了卡匹色替联合紫杉醇每周给药，一线治疗三阴性乳腺癌的CAPItello-290研究，患者往往在治疗早期，特别是前两周出现皮疹和腹泻症状，以抗组胺药和洛哌丁胺干预，症状就可及时缓解。

PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂类药物应特别重视的不良反应是高血糖症，在伊那利塞的INAVO120研究中，≥3级不良事件发生率高达94.4%，各级别高血糖症发生率超过50%，符合我们中心接受伊那利塞治疗患者高血糖发生率较高的情况，例如我有一例患者虽然未达糖尿病标准，但糖化血红蛋白水平较高，开始伊那利塞治疗后血糖达到20mmol/L以上，需二联降糖药物治疗；卡匹色替虽也可能引起高血糖，但严重程度及降糖难度都较易管理，因此只要在早期合理处理腹泻和皮疹，并一定程度上关注高血糖症问题，它仍是适合CDK4/6抑制剂经治患者的更好选择。

Giuseppe Curigliano 教授：阿培利司是更具α特异性的PI3K抑制剂，因此毒性相对较大，高血糖症发生率接近70%，因此选择适用阿培利塞的患者时，需根据基线测定血糖值判断，对已有高血糖患者需预防性使用二甲双胍，同时腹泻、皮疹和食欲不振等问题也较为突出，患者生活质量会受不利影响，治疗耐受性很差，因此我在实践中从不使用阿培利司，而是更倾向于使用卡匹色替，它引起高血糖相对较少，皮疹和腹泻也更少见，且腹泻和皮疹均较易处理。

《肿瘤瞭望》：PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂卡匹色替有望在明年进入国家医保，为提升这类精准诊疗药物在临床的应用，应采取哪些相应措施？

王碧芸教授：我认为最重要的是检测，目前临床实践中并未全面对晚期HR+/HER2-乳腺癌进行基因检测，而靶向治疗药物上市后，普及检测也是一大挑战。我院已在检测方面做了一些工作，如建立包含22个基因的检测小panel，检测费用也大幅下降。因此当前实践中对分型为HR+/HER2-，可能用上靶向新药的患者，我都会积极推荐进行ctDNA检测，但组织样本检测还比较欠缺，需进一步普及，它相比血液样本检测更加可靠，在有组织样本的情况下应建议组织学检测，但组织再活检往往面临较大困难。同时，对PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路基因改变的检测，应在有条件的地区、中心或患者，优先考虑提供更大信息量的NGS检测，以最大程度地检出适合靶向治疗的人群，并获取其它生物标志物信息指导后续治疗决策。

杨谨教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌中PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路异常激活患者的占比可达50%以上，且我国患者中比例相对更高，如一项纳入1018例患者的我国回顾性研究显示，我国HR+/HER2-患者的PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路基因改变检出率可达57%，显著高于其它乳腺癌亚型，全人群PTEN改变检出率也高于欧美白人患者（8.4%）；来自中国乳腺癌基因组图谱项目（CBCGA）的数据也显示,我国Luminal A型浸润性导管癌（IDC）患者，AKT1突变携带率高达12.1%，即我国患者不仅有与全球患者相同的突变谱，还在个别位点有独特的较高突变频率，这在CAPItello-291研究中国亚组中已有所体现，因此靶向PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路对我国HR+/HER2-乳腺癌患者有重要意义。

CAPItello-291研究在我国由胡夕春教授牵头进行，即采用涵盖33个位点的NGS检测PIK3CA突变、AKT或PTEN基因改变，如按既往使用PCR单个试剂盒法检测，就可能导致很多靶点漏检，因此我赞同王碧芸教授的观点，在临床实践中应更多建议患者接受NGS检测，但NGS检测费用确实较高，我院目前也在推行21基因小panel检测，以满足HR+/HER2-晚期乳腺癌患者检测PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路基因改变的需求；希望后续中华病理学会推出对PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路活检的专家共识，推动临床实践有更大进步。

Giuseppe Curigliano 教授：PI3K/AKT/mTOR（PTEN）通路抑制剂是一种精准治疗，所以首先要做的就是开展NGS检测，我认为对任何CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者都应进行NGS检测，并设计包含某些特定基因改变的检测panel，在降低检测费用的同时确保患者获得创新治疗的机会。以我的经验，CDK4/6抑制剂治疗患者约37%为PIK3CA突变阳性，AKT突变发生率约为15%，PTEN改变则为约10%，所以普及NGS检测可使许多患者有机会接受卡匹色替治疗，显著改善mPFS。