摘要：糖尿病肾病是糖尿病最常见且严重的微血管并发症之一，随着生活方式及饮食结构的改变，糖尿病发病率不断攀升，糖尿病肾病俨然成为慢性肾脏病和终末期肾脏病的主要原因之一，极大增加了糖尿病患者的全因死亡风险。
糖尿病肾病是糖尿病最常见且严重的微血管并发症之一，随着生活方式及饮食结构的改变，糖尿病发病率不断攀升，糖尿病肾病俨然成为慢性肾脏病和终末期肾脏病的主要原因之一，极大增加了糖尿病患者的全因死亡风险。
近年来越来越多的研究表明免疫炎症状态是糖尿病肾病发生发展的关键因素，SII是最新发现的免疫炎症标志物，可以系统反应机体的免疫炎症状态。
糖尿病（Diabetes mellitus, DM）是一种多病因引起的以血糖升高为特征的慢性代谢性疾病，其相关并发症对人体危害巨大，同时给社会经济带来严重负担。 糖尿病肾病（Diabetic kidney disease, DKD） 是DM的主要慢性微血管病变，是DM患者死亡的主要原因之一。
有研究表明， DKD患者肾损伤通常发生在出现尿白蛋白之前，如果早期进行干预病程是可逆的，但是微量白蛋白尿及肾小球滤过率作为目前临床上DKD的诊断标准，仍具有一定迟滞性，因此寻找DKD早期预测指标成为临床研究热点。
系统免疫炎症指数（Systemic immune inflammation index, SII）是近年来最新发现的免疫炎症标志物，可系统反应机体全身免疫炎症状态，由血小板、中性粒细胞、淋巴细胞组成，大量研究已经表明免疫炎症在DKD中具有重要作用，而目前关于SII与 DKD的相关研究较少。
DM是全球最常见的慢性代谢性疾病，其主要特征在于胰岛素分泌不足和机体组织对胰岛素反应降低，从而使机体处于持续的高糖环境。
而DM患者常常会伴随高脂血症、肥胖，其通过肥大和增生脂肪细胞调节促炎细胞及细胞因子导致机体组织慢性低度炎症的形成，不仅损害胰岛β细胞，而且加重了胰岛素抵抗，引起血糖的进一步升高。
有研究表明，高糖水平可以通过上调IL-1β、IL-6、 IL-8、IL-17、IFN-γ、TNF-ɑ等各种促炎细胞因子和趋化因子的表达，从而加剧炎症反应。大量研究表明，炎症在DM的发展中占有重要地位。DKD是DM患者终末期肾脏疾病主要原因。
现在越来越多的研究表明，DKD的发展不仅与血流动力学和代谢因素有关，还与炎症存在密切关系，诸如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎性因子都参与了DKD的发病机制。
也有研究在DKD患者尿液及肾组织活检中发现IL-6、IL-8的增加，还可见循环中促炎细胞因子的增加， 且随着DKD患者的尿微量白蛋白升高而增加。大量临床研究表明炎症是 DKD发生和发展的关键促成因素，在未来进一步的探索研究中，炎症有望成为 DKD预防和治疗的靶点。
SII是近年来新提出的一种良好、稳定的炎症标志物，由血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数三种炎症标志物组成，其反映了机体组织的慢性炎症状态。目前SII已在心血管疾病、癌症、肝肾疾病等方面有大量研究，研究数据表明其可作为疾病的潜在生物标志物及预后指标。
SII与DM的关系近年来也逐渐成为研究热点。
近期有研究发现，与单纯T2DM患者相比较，SII在糖尿病视网膜病变（Diabetic Retinopathy, DR）、糖尿病周围神经病变（Diabetic Peripheral Neuropathy, DPN） 患者中的水平显著升高，而炎症作为两者发病机制的核心过程，表明SII可作为 DM并发症的一个筛查和预测指标。
目前大量研究表明SII与DM患者血糖控制水平、胰岛功能、胰岛素抵抗、DM并发症及相关疾病的发生与发展密切相关，但其在DKD中的作用仍需要大量前瞻性研究与临床试验进一步探索。
中性粒细胞与糖尿病肾病
众所周知，中性粒细胞约占循环白细胞总量的50％-70％，占比相对较高， 在炎症过程中具有重要作用。中性粒细胞是由骨髓中的造血祖细胞 （ HPCs ）或粒细胞-单核细胞祖细胞 （ GMPs ）产生，在粒细胞集落刺激因子 （ G-CSF）及趋化因子的作用下进入血液循环发挥作用。
对于机体的急性炎症反应，中性粒细胞能第一时间对外界入侵的细菌、真菌、病毒等作出反应，保护机体免受侵害。然而，在参与机体的慢性炎症损害中，中性粒细胞也是其中之一。
研究发现，中性粒细胞随糖化血红蛋白（Glycated Hemoglobin, HbA1c）的升高而增加，在DKD患者中中性粒细胞的增加更为显著，而机体的高糖水平是DKD 炎症启动的关键钥匙，而中性粒细胞与HbA1c之间的关系表明中性粒细胞与 DKD密切相关。
有研究发现，在DKD患者的肾组织活检中可见大量中性粒细胞浸润，与非糖尿病人群相比约增加了7-8倍，中性粒细胞可能参与了DKD的发病机制。近年来大量研究在探寻中性粒细胞在DKD发病机制中的作用。
研究表明，炎症过程中中性粒细胞的活化可分泌中性粒细胞弹性蛋白酶（NE），通过上调炎性产物及细胞因子的表达激活炎症细胞，同时参与胰岛素抵抗，从而促进DKD的发展。
研究发现，在 DKD患者和链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠血清和肾小球中中性粒细胞胞外陷阱 （NETs）升高，且与肾损伤程度相关，NETs是由中性粒细胞释放由松散染色质、组蛋白和多种中性粒细胞颗粒蛋白整合而成的复合物，在高糖水平的应激下通过促进NLRP3炎症小体激活及诱导肾小球内皮细胞发生细胞焦亡，从而加剧DKD的进展。
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是存在于激活中性粒细胞中的一种小分子分泌蛋白，主要由中性粒细胞表达，大量研究表明，血清和尿液中NGAL的增加与DKD的严重程度呈正相关，是预测DKD进展中肾小管损害的重要标志物。
研究表明，中性粒细胞计数在DKD患者显著升高，并且与DKD的进展呈正相关，可作为DKD患者病情进展的独立危险因素。目前已有大量研究表明中性粒细胞参与了DKD 的发病机制，其在DKD中的预测和治疗作用具有广阔前景。
淋巴细胞属于白细胞的一种，可分为T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞三大类，在人体免疫应答中具有重要作用。淋巴管作为淋巴细胞回流的通道，提示淋巴细胞可能存在于DKD的发病机制。
慢性炎症已被证明为 DKD进展的主要原因，有研究发现，DKD患者肾脏中会不断募集白细胞，由白细胞释放的许多细胞因子及趋化因子诱导机体免疫反应的产生，从而激活CD4+T 细胞亚群，促使大量促炎细胞因子及趋化因子的释放，营造慢性炎症环境。
该研究还表明，与T2DM患者相比，B细胞在DKD患者中存在下调，可能与DKD患者免疫驱动的炎症反应相关。DR与DKD在发病机制及病理表现上有着诸多相似之处，微循环障碍是两者最重要的发病机制，而炎症是其主要桥梁。
研究数据表明，DKD中CD8+T细胞在微观遗传学的表达模式上与DR 高度相似，这进一步联系了CD8+T细胞在DR与DKD中的共同作用。
淋巴细胞作为免疫调节细胞，不仅能促进炎症反应的发生，在抗炎方面同样具有重要作用。研究发现T细胞亚群中的Treg细胞通过抑制效应T细胞及巨噬细胞而减少促炎因子的产生，从而减轻局部炎症，维持免疫稳态。
多项研究表明，Treg细胞在T2DM患者外周血中减少，且随DKD进展呈现下降趋势。近年来许多研究发现，由淋巴细胞适应性免疫介导的促炎与抗炎反应之间的调节伴随着DKD的发生和发展，但其在DKD发病机制中的作用尚未完全阐述清楚，未来仍需进一步探索。
血小板是早期止血的主要功能细胞，在维持血管壁完整性中具有重要作用。 随着对血小板研究的不断深入，越来越多研究表明血小板不仅具有传统的止凝血功能，在DKD的发生发展中同样起着至关重要的作用。
DKD患者通常存在血糖控制不佳的情况，而高糖水平是增加血小板代谢和酶活性关键因素。研究表明， 在DKD中血小板可以通过释放趋化因子、生长因子、粘附分子、衍生微粒 （ MPs）等促进肾脏炎症及和纤维化发展。
大量研究表明，与 T2DM患者相比，DKD患者中平均血小板体积（MPV）、血小板分布宽度（PDW） 显著升高，反映了血小板在DKD患者中具有更高的活性，这表明了它们可作为 DKD辅助诊断的生物标志物，但其与DKD的因果关系仍需要更多前瞻性研究进一步探索。
近年研究发现血小板衍生生长因子（PDGF）存在于血小板α颗粒中，是一种刺激细胞生长的肽调节剂，随血小板的激活而释放。在DKD患者肾组织中PDGF的亚型PDGF-A和PDGF-B表达增加， 通过与其受体及形成的二聚复合物激活下游信号分子而导致肾小球及肾小管病变。
如血小板衍生生长因子受体β位于5号染色体上，可以通过激活Akt/mTORC1 信号通路，促进高糖介导的近端肾小管上皮细胞I型胶原蛋白的表达导致肾小管间质纤维化。
研究者还在DKD患者尿液中发现PDGF同型二聚复合物PDGF-BB 也显著增加，且与尿白蛋白排泄呈正相关，其可能通过尿白蛋白的排泄加速DKD进展，这表明尿PDGF-BB有望成为早期DKD的一个预测指标。
血小板衍生微粒（PMPs）是来源于活化血小板的细胞外囊泡，研究发现，PMPs广泛沉积于肾小球足细胞，高糖水平可以刺激血小板的活化大量释放PMPs，促进炎症细胞因子、趋化因子的释放和加重氧化应激，导致肾小球内皮细胞结构和功能的损伤，加速DKD的进展。
目前已有大量研究表明血小板参与了DKD的炎症和纤维化进程，而抑制血小板活性可能是预防和治疗DKD的一个新靶点。
SII及其各组成指标与DKD的发生发展密切相关，免疫炎症在其中扮演着重要角色，SII作为系统反应机体免疫炎症状态的实验室指标，具有简单易得、可重复性好的特点，可普遍适用于临床工作中，以期为DKD提供更精准的早期预测和预后价值，延缓病情进展。
但目前关于SII与DKD的研究较少，未来仍需要大量研究进一步探索。
来源：Mr刘聊健康