摘要：糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是由糖尿病（diabetesmellitus，DM）引起的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），临床上以持续性白蛋白尿和（或）预估肾小球滤过率（estimate

糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是由糖尿病（diabetesmellitus，DM）引起的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），临床上以持续性白蛋白尿和（或）预估肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）进行性下降为主要特征，可进展为终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）。

随着DM患病率的剧增，DKD已成为发达国家及发展中国家CKD和致ESRD的最主要原因，同时DKD也是心血管事件及全因死亡的危险因素，对人类健康及社会经济带来巨大负担。

由于尚无针对DKD的有效治疗手段，早期预防及早期诊断便显得尤为重要。

微量白蛋白尿（MAU）是目前诊断DKD的最早依据，这是源于1986年 Mogensen一项前瞻性研究，提出DM患者会经历肾小球高滤过、持续性蛋白尿、肾功能进行性下降直至ESRD的自然病程，其中MAU为临床最早阶段 。但是，MAU并非理想的诊断标志物。

首先，MAU对于预测DKD的转归有明显局限性，蛋白尿很可能表现为动态变化和波动状态，而非进行性加重趋势。

研究表明，31%的MAU患者在随访7.8年的过程中出现蛋白尿消退，38%的患者维持MAU，31%进展为大量白蛋白尿。此外，人们发现相当一部分DKD患者仅表现为eGFR下降而无蛋白尿的发生。 UKPDS针对T2DM人群DKD自然病程的研究表明，约60%的肾功能减退者前期并未出现蛋白尿。

针对DKD早期诊断可从以下几个方面考虑：首先，T2DKD是多种危险因素共同长期作用的结果，目前已知糖脂代谢紊乱、血流动力学改变、慢性炎症等均参与其发病。DKD发病风险评估模型可对DM患者多种危险因素进行综合评价，有助于DKD的以及预防。

其次，在检测到肾脏结构损伤（蛋白尿、 eGFR减退）之前，肾脏会经历较长一段时间的功能代偿，如肾脏增大的形态学改变及肾小球高滤过的血流动力学改变等，识别DM患者早期肾脏功能变化也有助于早期诊断。

此外，随着蛋白组学技术的发展，人们检测到一些尿液生物标志物的变化早于MAU的出现可更加灵敏的反映早期肾脏损伤，具有早期诊断DKD的潜能。

目前，国内外指南依然将微量白蛋白尿（MAU）作为临床诊断DKD的最早依据。这是源于既往对DKD自然病程的研究，认为DM患者会经历肾小球高滤过、进行性蛋白尿、肾功能减退（eGFR下降）直至ESRD，其中MAU为DKD 的早期阶段。

但是，MAU作为早期诊断DKD的标志物并不理想，因为部分 DKD患者尽管eGFR下降，仍表现为正常白蛋白尿。

糖尿病前瞻性研究 （UKPDS）针对T2DM人群DKD自然病程的研究表明，约60%的肾功能减退者前期并未出现蛋白尿。另一方面，MAU对预测DKD的转归也存在明显局限性。

MAU的患者即使经过积极治疗，10年中仅有20～25%的患者恢复至正常蛋白尿，约30%～35%的患者长期维持在MAU阶段，而另有30%～40%的患者逐渐发展为大量白蛋白尿，甚至进展为ESRD。因此，探寻糖尿病肾脏病更早期诊断方法具有重要意义。

DKD的发病机制尚不完全清楚，多种因素均参与其发病。目前认为，DKD的危险因素有：遗传、种族、性别、年龄、吸烟、肥胖、高血糖、高血压、高血脂、糖尿病病程、糖尿病视网膜病变等。

血糖控制不佳是DKD发病的最主要危险因素，T2DM患者HbA1c水平与 DKD风险显著相关。研究表明早期严格血糖管理能显著降低DKD的发生。高血压也是公认的DKD危险因素。

血脂代谢紊乱也参与DKD的发病，既往研究表明T2DM基线高HDL的患者进展为DKD的风险降低。

研究表明， 肥胖患者更易出现蛋白尿，且肥胖患者可通过减重改善蛋白尿及肾功能。吸烟可显著增加蛋白尿、肾功能减退的风险。视网膜病同DKD均为 DM微血管并发症，是DKD诊断的依据之一，伴有DR的DM患者更易出现 DKD。

随着DM患病时间的延长，DKD发生的风险也进一步增加。增龄独立于糖尿病病程，显著影响DKD的发生。男性相较于女性更易发生 DKD。

T2DKD是多种因素长期综合作用的结果，目前已知糖脂代谢紊乱、血流动力学改变、慢性炎症等均参与其发病。因此，往往需要对患者情况进行综合评估。

众所周知，DM患者自发病时起便出现肾脏增大，主要与高血糖、肥胖、 eGFR升高有关。研究表明肾脏增大主要为肾单位肥大，其中以近端肾小管肥大为主。

DM患者超滤液中葡萄糖显著增加，近端小管负责绝大部分葡萄糖的重吸收。肾脏通过近端小管肥大、SGLT表达上调等改变应对葡萄糖重吸收需求的增加。由于近端小管生长逆转缓慢，肾脏增大不易恢复。

临床研究发现，即使血糖控制良好，肾脏增大仍可持续数年。我们前期研究表明 DM患者随着DKD早期自然病程的发展肾脏逐渐增大，MAU患者较NAU肾脏显著增大。这也提示肾脏大小或许能较MAU更早的提示DKD的发生。

肾小球高滤过被认为是DKD最早期特征性肾脏功能改变，目前主要有两个学说对其发病机制进行阐述，分别为“肾小球学说”及“肾小管学说”。

“肾小球学说”认为血管活性物质失调导致肾入球及出球动脉的张力变化是引起高滤过的主要原因。

“肾小管学说”则从管球反馈的角度解释了肾小球高滤过的原因，认为肾近端小管钠葡萄糖重吸收增加、SGLT、NHE3表达上调会通过抑制管球反馈来增加肾小球滤过率。研究发现，伴有高滤过的患者随访过程中发生DKD的风险显著增高。

随着蛋白组学技术的发展，我们可以灵敏地监测到尿液中小分析物质的改变，其中一些甚至早于MAU的出现，提示了有更早期诊断DKD的潜能。

中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）为分子量25kDa的小分子蛋白，属于脂质运载蛋白超家族，主要在中性粒细胞及上皮细胞表达。

当肾脏出现缺血性损伤后，尿液中NGAL水平会明显升高。研究表明，DM患者尿液中NGAL水平较健康对照者显著升高，DM患者尿液NGAL的升高可预测DKD的发生，甚至其变化早于MAU的出现。

肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）为分子量15kDa的细胞内转运蛋白，主要表达于肾近端小管及肝脏，研究表明尿液中L-FABP的排泄增高与肾小管损伤相关。

DM患者尿液L-FABP显著高于健康对照组，且与UMA呈正相关、eGFR呈负相关。针对T2DM人群的研究表明，MAU期的患者尿液 L-FABP明显升高。

视黄醇结合蛋白（RBP）为分子量21kDa的小分子蛋白，游离的RBP可经肾小球自由滤过，在近段肾小管几乎完全重吸收，尿液中RBP水平的升高反映了肾小管重吸收功能受损。

N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）是一种在肾近端小管上皮细胞中高度表达的溶酶体水解酶。

其分子量较大（140kDa），不能通过肾小球滤过膜，尿液中NAG主要来源于肾脏局部，因此尿液中NAG的升高反映了肾小管损伤。

研究表明，尿液中NAG显著升高，并与UACR 呈显著正相关，与肌酐清除率呈负相关，提示其可作为早期诊断DKD的标志物。

维生素D结合蛋白（VDBP）是分子量为58kDa的糖蛋白，为血液中维生素D的主要载体蛋白。

VDBP在肾脏中与25-羟维生素D结合形成VDBP/25 OHD复合物，后经肾小球自由滤过，在近端小管通过megalin介导的受体内吞作用主动重吸收。

既往研究已证明尿VDBP排泄增加反映了肾小管共功能障碍，DM患者较健康人尿液VDBP明显增高，DKD患者尿液VDBP会进一步升高。

转铁蛋白（TF）分子量为76.5kDa，是反映肾小球滤过膜受损的标志物， 与MAU显著相关。因TF较UMA所含阴离子更少，更易透过肾小球基底膜的离子屏障，所以能更加敏感地反映早期肾小球滤过屏障的受损。

研究表明DM 患者尿液TF的升高与DKD发病显著相关。DM患者尿液中TF排泄增高可预示MAU的发生。

免疫球蛋白G（IgG）分子量为150kD，不易通过肾小球滤过膜，尿IgG排泄增加可反映早期肾小球损伤。

研究表明，正常蛋白尿的T2DM患者尿IgG 排泄率较正常人明显增加，且T2DM患者IgG排泄增加与蛋白尿的发生显著相关。

糖尿病肾脏病发病率高、预后差，早期预防及诊断十分重要。

对于临床医生来说，基于临床常用指标建立的发病风险评估模型可动态识别DKD高危人群，并可给予针对性治疗，在临床应用及基层推广方面具有优势。

通过超声检查识别DM患者早期肾功能代偿时期的特征也可为早期诊断DKD提供线索。

而尿液标志物作为无创便捷的检测方式，通过单一指标识别疾病状态是理想的临床诊断方式，但因缺乏大型临床研究验证，短时间内无法投入广泛的临床应用，未来还需更多研究对其诊断效能进行评估。

来源：Mr刘聊健康