摘要：在一场重要的学术会议上，来自日本东京庆应义塾大学医院的Maruyama教授发表了关于新型靶向CD19×CD3的双特异性T细胞衔接器（TCE）AZD0486（Suvatomib）在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中安全性与疗效的最新研究成果。此

在一场重要的学术会议上，来自日本东京庆应义塾大学医院的Maruyama教授发表了关于新型靶向CD19×CD3的双特异性T细胞衔接器（TCE）AZD0486（Suvatomib）在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中安全性与疗效的最新研究成果。此次报告详细阐述了Suvatomib在经治DLBCL患者中，包括既往接受过CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的患者，所展示出的临床意义重大的疗效和可管理的安全性，为这一高风险、难治性疾病带来了新的治疗希望。

复发/难治性DLBCL治疗面临的挑战与Suvatomib的研发背景

弥漫性大B细胞淋巴瘤是成人最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，尽管一线化疗免疫治疗方案已取得显著成效，仍有30%～40%的患者经历复发或难治（R/R）疾病，这类患者的预后通常不佳，治疗选择有限，且面临多线治疗失败、高风险特征以及对现有疗法耐药等严峻挑战。特别是对于既往接受过CAR-T细胞治疗或其他新型疗法后疾病进展的患者，临床需求尤为迫切。因此，开发创新疗法以克服现有治疗瓶颈，提升R/R DLBCL患者的长期生存率和生活质量，是当前血液肿瘤领域的重要目标。

Suvatomib（AZD0486）正是为满足这一未竟需求而研发的新型疗法。这是一种IgG4全人源靶向CD19×CD3的双特异性T细胞衔接器（TCE），其独特之处在于采用了一种亲和力减弱的CD3结合域，旨在最大程度地降低细胞因子释放综合征（CRS）的风险，同时维持强大的抗肿瘤细胞毒性。该药物通过同时结合DLBCL细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD3受体，将T细胞募集至肿瘤细胞旁，激活T细胞，介导肿瘤细胞的裂解。

Suvatomib (AZD0486) 临床前及早期研究概览

Suvatomib的开发基于其在临床前研究中展现出的良好前景。在最近一次美国血液学会（ASH）会议上公布的数据显示，Suvatomib在既往经治的滤泡性淋巴瘤患者中已展现出令人鼓舞的安全性与疗效。在目标剂量2.5 mg或更高剂量组，总缓解率（ORR）达到96%，完全缓解（CR）率高达85%，这提示了Suvatomib在B细胞淋巴瘤治疗中的巨大潜力。这些早期积极结果为Suvatomib在DLBCL这一更具侵袭性的B细胞淋巴瘤中的进一步探索奠定了基础。

正在进行的I期研究：设计与患者特征

Maruyama教授此次报告了Suvatomib在一项正在进行的I期剂量递增研究中治疗R/R DLBCL患者的安全性与疗效数据。该研究旨在评估Suvatomib的安全性、耐受性、药代动力学（PK）以及确定最大耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量（RP2D），同时将抗肿瘤活性作为次要终点进行评估。

研究纳入了符合条件的成年患者，这些患者需满足以下条件：CD19阳性B细胞淋巴瘤复发或难治、既往接受过两线或以上治疗、存在一个或多个可测量病灶、无活动性中枢神经系统（CNS）疾病、无白血病表现、ECOG体能状态评分为0-2。值得注意的是，该研究允许纳入既往接受过抗CD19疗法、CAR-T细胞治疗以及抗CD20单抗治疗的患者，这反映了研究设计旨在探索Suvatomib在更复杂、治疗选择更少的患者群体中的应用。

研究中，患者接受为期两年的固定剂量Suvatomib静脉输注。剂量递增策略经历了调整，从最初的固定剂量或单步加量，到随后实施双步加量方案（第一周期第1天和第8天加量，第15天达到目标剂量），以优化耐受性。目标剂量从2.4 mg逐步递增至24 mg，每两周给药一次，28天为一个周期，治疗周期最长可达三年。为确保患者安全，周期剂量均在住院环境下进行。对于连续两次评估达到CR的患者，在第六周期后可调整为每四周给药一次。

更新的基线患者特征数据显示，共有86例R/R DLBCL患者接受了Suvatomib治疗，其中66例患者接受了7.2 mg或更高目标剂量的Suvatomib。患者中位年龄为66岁，中位既往治疗线数为三线，44%的患者接受过四线或以上治疗。超过70%的患者对末线治疗难治。尤为重要的是，38例患者（超过40%）既往接受过CD19 CAR-T细胞治疗，11例患者接受过抗CD20单抗治疗。这些数据充分表明，入组患者普遍具有高危特征且接受过多线治疗，进一步凸显了该研究的挑战性与创新性。

关键疗效数据：ORR、CR与MRD阴性率

在58例可评估的、接受了7.2 mg或更高目标剂量Suvatomib治疗的患者中，总体缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率呈现出随剂量升高而升高的趋势。特别是在24 mg剂量组，ORR达到75%，CR率达到63%，显示出显著的抗肿瘤活性。

研究进一步分析了CAR-T细胞治疗史对疗效的影响。结果显示，在CAR-T细胞初治（CAR-T naive）患者中，ORR和CR率均高于CAR-T细胞暴露（CAR-T exposed）患者。尽管如此，在既往接受过CAR-T细胞治疗的患者中，接受25 mg目标剂量Suvatomib治疗的患者仍有50%实现了CR，这表明Suvatomib对这部分难治性患者同样具有治疗潜力。

研究还评估了血浆微小残留病（MRD）阴性率。在最佳总体缓解为稳定疾病（SD）或更佳的MRD可评估患者中，Suvatomib在7.2 mg或更高目标剂量组的许多患者中均实现了早期且持续的MRD阴性。绝大多数获得CR的患者，CR的实现非常迅速，并且几乎同时达到MRD阴性。总计21例CR患者中有20例（95%）实现了MRD阴性。截至目前，在接受25 mg目标剂量Suvatomib治疗的5例患者中，所有患者均实现CR并达到MRD阴性，尽管样本量较小，但这一结果令人鼓舞。

在接受7.2 mg或更高目标剂量Suvatomib治疗的患者中，中位缓解持续时间（DoR）和中位CR持续时间（DoCR）均未达到。在平均随访时间六个月的情况下，估计的20个月DoR为77%，DoCR为87%。尽管随访时间有限且患者数量较少，但数据似乎显示出DoR和DoCR存在潜在的平台期，预示着持久的治疗效果。

安全性概览：CRS、ICANS及其他不良事件管理

在安全性方面，所有86例接受Suvatomib治疗（包括固定剂量和逐步递增方案）的患者中，对任何级别的治疗相关不良事件（TEAE）发生率达到50%或更高的事件进行了总结。

细胞因子释放综合征（CRS）发生率为49%，所有CRS事件均为1级或2级，未观察到更高级别的CRS。感染发生率为45%，其中13%为3级或4级。中性粒细胞减少症常见，发生率为34%，其中70%为4级。

针对增量队列的CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）事件进行了详细分析。任何级别的CRS和ICANS发生率分别为49%和20%。对于CRS，所有事件均为1级或2级，首次CRS的中位发生时间以及中位缓解时间均为1天。27%的患者接受了托珠单抗治疗。10例患者出现1-2级ICANS事件，4例患者出现3级ICANS，这些事件均为短暂且可逆。首次ICANS的中位发生时间以及中位缓解时间均为1天，未观察到癫痫发作。所有CRS和ICANS事件均发生在第一周期，仅一例CRS事件发生在第二周期第1天。这些事件都是短暂的，并未导致治疗中断，显示出Suvatomib在优化给药方案下的良好可控性。

总结与未来展望

Maruyama教授总结道，Suvatomib在7.2 mg或更高目标剂量下，在R/R DLBCL患者中，包括既往接受过CD19 CAR-T细胞治疗的患者，展现出临床意义重大的疗效、持久的完全缓解以及可管理的安全性。目前已评估的剂量高达24 mg，且未达到最大耐受剂量，这为未来进一步的剂量探索提供了空间。DLBCL患者的入组仍在进行中，同时Suvatomib的联合治疗研究也在积极开展。虽然目前尚无基于微小残留病（MRD）指导的治疗终止策略，但鉴于Suvatomib能够快速实现MRD阴性，MRD指导的治疗终止策略有望成为未来合理可行的治疗方向。

此次研究成果不仅为R/R DLBCL患者带来了新的希望，也为TCE在淋巴瘤治疗领域的发展提供了重要数据。Suvatomib的成功开发与初步临床验证，彰显了创新免疫疗法在克服肿瘤治疗难题方面的巨大潜力，为全球淋巴瘤患者的长期生存和生活质量改善贡献了智慧与全球合作的结晶。

来源：肿瘤瞭望