摘要：“培养皿中的阿尔茨海默病”模型准确地复制了疾病的进展，从而能够快速进行药物测试并确定有希望的治疗方法。研究人员使用先进的工具验证了该模型，推动了发现和提供有效的阿尔茨海默病疗法的努力。

“培养皿中的阿尔茨海默病”模型准确地复制了疾病的进展，从而能够快速进行药物测试并确定有希望的治疗方法。研究人员使用先进的工具验证了该模型，推动了发现和提供有效的阿尔茨海默病疗法的努力。

一种新算法显示，用成熟脑细胞创建的 3D 模型与人类患者观察到的脑生物学非常相似。这一突破使研究人员能够同时测试多种药物，并对药物靶点和疗法做出更明智的预测。

十年前，研究人员引入了一种研究阿尔茨海默病的开创性模型。这种模型被称为“培养皿中的阿尔茨海默病”，它使用悬浮在凝胶中的成熟脑细胞培养物来复制人类大脑在 10 到 13 年内发生的过程——仅用六周时间。

但该模型真的能产生与患者身上相同的变化吗？

在一项新的研究中，麻省总医院布莱根分院的研究人员与贝斯以色列女执事医疗中心 (BIDMC) 的同事合作，创建了一种算法，以公正的方式评估阿尔茨海默病模型模拟患者大脑功能和基因表达模式的程度。

他们的研究结果发表在《神经元》杂志上，确定了关键的共享通路，证实了培养皿中的阿尔茨海默氏症模型可用于准确、快速地评估新药，并为药物研发指明方向。

“我们的目标是找到与阿尔茨海默病患者大脑活动最相似的最佳模型，”共同资深作者 Doo Yeon Kim 博士说道，他是麻省总医院 (MGH) 神经内科的一名成员，该医院是麻省总医院布莱根医疗系统的创始成员之一。“我们 10 年前开发了这种用于治疗阿尔茨海默病的 3D 细胞培养模型。现在我们有数据表明，这种模型可以加速药物研发。”

这项新研究是由神经病学和数据驱动系统领域的专家合作完成的，他们的共同目标是找到更好的阿尔茨海默病 (AD) 治疗方法。几十年来，AD 研究领域一直面临挑战，因为该疾病的小鼠模型存在一些局限性，这些模型不会产生淀粉样斑块或人类所见的其他 AD 特征。Kim 和同事开发了不同的模型，但到目前为止，还无法确定这些模型在多大程度上准确反映了大脑中观察到的分子和功能变化。

“我们面临一个根本挑战：了解哪些模型真正反映了人类大脑中阿尔茨海默病的复杂性，”共同资深作者、BIDMC 病理学系的 Winston Hide 博士指出：“通过将焦点从单个基因转移到它们形成的更广泛的生物通路，我们创建了一个改变我们发现和测试药物方式的系统。”

为了满足这一需求，由 Pourya Naderi Yeganeah 博士和 Sang Su Kwak 博士（共同主要作者）领导的研究团队开发了一种新型整合通路活性分析 (IPAA) 平台。该平台可以确定哪些模型最接近地重现了 AD 中看到的功能变化，并确定与药物发现最相关的通路。在他们的论文中，研究人员确定了阿尔茨海默病已故患者大脑样本和 3D 细胞模型中共有的 83 条失调通路。

研究人员将其中一种通路——p38 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)——作为概念验证，测试针对该通路的药物。有趣的是，他们发现一种临床 p38 MAPK 抑制剂（尚未在 AD 患者身上进行测试）在培养皿中可有效减少 AD 病理，这凸显了其在未来临床试验中的潜力。

更引人注目的是，他们的研究结果不仅限于单一途径——该平台能够识别有希望的药物靶点，再加上阿尔茨海默氏症培养皿模型的速度和可扩展性，可以同时测试多种药物以确定潜在的治疗方法。研究人员已经使用阿尔茨海默氏症培养皿模型测试了数百种已获批准的药物和天然产品，为临床试验奠定了基础。

“现在我们拥有的系统不仅能让我们快速测试新药，而且还拥有一个可以预测哪些药物效果最好的算法平台。”共同资深作者、麻省总医院麦坎斯脑健康中心和遗传与衰老研究中心主任鲁道夫·坦齐博士强调：“这些进步让我们更接近找到更好的药物并将它们提供给患者。”

这项工作得到了治愈阿尔茨海默氏症基金、JPB 基金会、阿尔茨海默氏症研究信托基金、BIDMC Spark 基金、美国国立卫生研究院（R01AG062547-01、1RF1AG048080-01、5P01AG15379、2R01AG014713、5R37MH060009、1R01AG082093-01）、美国国家老龄化研究所和 McKnight 脑研究基金会（1U19AG073172-01、2R01AG063913、RF1AG063913）的资助。

参考文献：“跨人类和 3D 细胞模型的综合通路分析确定 p38 MAPK-MK2 轴是阿尔茨海默病的治疗靶点”，作者：Pourya Naderi Yeganeh、Sang Su Kwak、Mehdi Jorfi、Katjuša Koler、Thejesh Kalatturu、Djuna von Maydell、Zhiqing Liu、Kevin Guo、Younjung Choi、Joseph Park、Nelson Abarca、Grisilda Bakiasi、Murat Cetinbas、Ruslan Sadreyev、Ana Griciuc、Luisa Quinti、Se Hoon Choi、Weiming Xia、Rudolph E. Tanzi、Winston Hide 和 Doo Yeon Kim，2024 年 11 月 27 日，Neuron。DOI ：10.1016/j.neuron.2024.10.029

来源：康嘉年華一点号