摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三大死亡原因，仍是重大公共卫生负担。目前，其定义为存在已知风险因素（如烟草烟雾、家庭烹饪和取暖燃料产生的烟雾、职业粉尘和化学物质）的人群中，第一秒用力呼气容积（FEV₁）与用力肺活量（FVC）的比值低于正常下限或0.7。然而
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三大死亡原因，仍是重大公共卫生负担。目前，其定义为存在已知风险因素（如烟草烟雾、家庭烹饪和取暖燃料产生的烟雾、职业粉尘和化学物质）的人群中，第一秒用力呼气容积（FEV₁）与用力肺活量（FVC）的比值低于正常下限或0.7。然而，这一正式诊断仅在肺功能出现显著丧失且持续性症状发作后才会做出。通常是这些症状（而非生理变化）促使患者寻求医疗帮助，即便如此，许多患者也未接受肺功能检查，导致诊断进一步延迟，直至急性加重或严重呼吸困难影响日常生活。届时，多达50%的小气道往往已丧失功能，治疗在很大程度上只能起到姑息作用。因此，迫切需要更早识别可能发展为COPD的肺损伤，在疾病仍处于早期沉默阶段时进行干预，此时或许仍有机会通过预防性措施改变疾病进程。
与糖尿病等已明确界定疾病前期且据此制定了预防策略的慢性疾病不同，COPD的疾病前期概念在过去十年才逐渐浮现。这一概念源于终身肺功能轨迹数据，该数据显示，导致COPD的三条轨迹中，有两条始于儿童期。这些数据激发了人们对COPD发病前临床沉默阶段（即Pre-COPD）的浓厚兴趣。尽管Pre-COPD已成为包括2025年美国胸科学会国际会议在内的科学会议上的常见热点议题，但在呼吸领域，对这一概念的积极关注度仍较低，这可能是因为Pre-COPD研究受到纵向肺功能数据稀缺的限制。
Pre-COPD的概念演进
在过去十年中，Pre-COPD的概念发展迅速。其前身“GOLD-0期”概念最初获得了一定关注，该概念定义为肺功能处于正常范围但存在呼吸道症状的人群，凸显了症状在COPD发病前的预测潜力。然而，后来研究发现，仅靠症状不足以预测后续COPD的发生，因此GOLD-0期未被纳入后续指南。
“保留比值的肺功能受损（PRISm）”概念（定义为FEV₁/FVC＞0.7且FEV₁＜80%，即临界生理异常）已显示出对新发COPD良好的预测价值。同样，即使在正常范围内，特定阈值下较低的肺功能（如支气管舒张前FEV₁/FVC处于第10百分位）也能成功预测COPD。影像学技术的进步也做出了进一步贡献，计算机断层扫描（CT）检测到的早期肺结构变化与COPD的发生相关。最值得注意的是，终身肺功能轨迹研究结果识别出了以长期肺功能受损为特征的模式，这些模式与COPD风险增加相关。这些见解共同塑造了当前的Pre-COPD概念。
Pre-COPD的定义与异质性
Pre-COPD有别于早期COPD（即早期诊断的患者）或年轻COPD（即50岁以下确诊的患者）。Pre-COPD涵盖那些尚未达到COPD肺功能诊断标准，但存在症状、肺功能变化或肺结构变化的人群。Pre-COPD可发生于年轻人和老年人，且可据此进行亚型划分。
与COPD本身一样，Pre-COPD具有异质性，包含多种表型，其特征为以下一种或多种表现：呼吸道症状、肺结构异常或轻微功能损伤。部分人群可能会快速进展为COPD，而另一些人群进展则较为缓慢。因此，不同的Pre-COPD亚型在最终发展为COPD的预后或时间尺度，以及COPD的严重程度方面存在差异。
Pre-COPD的病理机制
尽管Pre-COPD可能与已确诊的COPD共享病理生理机制，但预计也存在差异。Pre-COPD和后续的COPD，其疾病过程均涉及全气道，但小气道损伤可能先于大气道发生。如前所述，当大气道损伤达到COPD正式诊断阈值时，多达一半的小气道可能已遭破坏。因此，小气道病变在Pre-COPD中尤为重要，气道重塑和黏液栓形成等早期结构改变可能是值得深入研究的关键组成部分。
历史上，COPD研究几乎完全聚焦于炎症，但如今关注范围正不断扩大，涵盖上皮损伤、免疫发育、遗传风险和表观遗传调控。过去十年的研究揭示了Pre-COPD的异质性，并加深了我们对其潜在机制的理解。
氧化应激引起的上皮损伤和激活在早期气道病理中起着核心作用。这些应激源可重新编程基底细胞，触发上皮-间质转化（EMT）——在这一过程中，基底细胞产生生长因子、失去紧密连接、获得运动能力，并转化为上皮下肌成纤维细胞。EMT会导致气道壁增厚、瘢痕形成以及小气道进行性狭窄或闭塞。在患有Pre-COPD的吸烟者中，已观察到许多在确诊COPD中存在的EMT特征。然而，一些关键调控机制可能起到“制动”作用，包括EMT抑制转录因子MAD同源物7的表达升高、MAD同源物2和MAD同源物3与MAD同源物7的比值保持正常，以及紧密连接破坏产生的促EMTβ-连环蛋白转录因子的核定位受阻。
遗传易感性在Pre-COPD和COPD中均发挥重要作用，COPD约40%的遗传风险可归因于常见遗传变异。这些变异可通过多基因风险评分进行量化，多基因风险评分与生命早期肺功能降低以及早发性气流受限易感性增加相关。这些发现表明多基因风险评分与Pre-COPD存在关联。
健康人群和患病人群的免疫编程均早期启动，并受遗传和环境因素影响。这一过程的紊乱会损害肺发育和功能。多种生物标志物，包括克拉拉细胞分泌蛋白16（CC16）、C-C趋化因子配体19（CCL19）、C-C趋化因子配体2（CCL2）、表面活性蛋白D（SP-D）和晚期糖基化终末产物可溶性受体（sRAGE），均与肺功能受损相关，且可能反映免疫或炎症状态的改变。整合这些生物标志物的预测模型在识别Pre-COPD阶段人群方面显示出潜力。此外，DNA甲基化模式的变化也与Pre-COPD中不同的肺功能轨迹相关，提示表观遗传失调发挥着一定作用。
Pre-COPD的临床与公共卫生价值
尽管Pre-COPD的定义仍在不断发展，但该概念在临床和公共卫生策略方面具有巨大潜力。通过针对病因进行一级预防对Pre-COPD至关重要。除了哮喘和吸烟等已知影响因素外，早产、儿童哮喘和肺炎等多种儿童期风险因素也与Pre-COPD肺功能轨迹相关。通过阻断Pre-COPD向COPD进展进行二级预防的关注度也在不断提高。
两项关于长效支气管扩张剂的研究得出了喜忧参半的结果。一项针对有症状但肺功能正常的吸烟者开展的12周试验未发现症状改善，其主要结局是12周内圣乔治呼吸问卷评分改善4分（即便在针对高度有症状患者的研究中，这一改善也不常见），且在任何症状测量指标、FEV₁或支气管舒张反应方面均未观察到其他变化。相反，一项针对当前吸烟且多次氮冲洗试验异常的患者开展的1年研究发现，其气体弥散功能和部分小气道指标有所改善。尽管该研究检测FEV₁丢失减少的效力不足，但这些敏感指标的改善表明，使用长效支气管扩张剂可能减缓疾病进展。此外，由澳大利亚国家卫生与医学研究委员会资助、正在进行的PRE-TREAT试验，正在评估三联疗法在Pre-COPD患者中的疗效。
同时，包括鼓励身体活动在内的潜在非药物干预措施正受到关注。通过处理可治疗特质（如吸烟、气流受限、运动不耐受、慢性支气管炎和心理健康问题）预防Pre-COPD的做法也日益得到认可。需要进一步研究以发现更多特质，并阐明这些特质在Pre-COPD进展中的作用，以及在社区层面干预中的可行性和成本效益。尽管初步研究取得了进展，但Pre-COPD研究仍处于起步阶段，今后可重点关注、开展以下相关研究。
主要研究方向
➤完善并验证Pre-COPD的可靠定义
➤通过详细的表型分析和内型分析描述Pre-COPD的异质性，以设计针对性干预措施并在临床试验中进行测试
➤识别用于早期检测的敏感且特异的生物标志物（包括影像学方法）
➤研究生物标志物、症状、风险因素以及生理或CT特征的预测价值，同时开发和验证检测与预测模型
尽管用于气体陷闭和小气道疾病的CT肺部成像在临床环境中应用日益广泛，但强迫振荡技术和其他小气道功能测量方法仍主要局限于研究领域。今后推广这些技术的临床应用将推动Pre-COPD的检测，对大气道和小气道功能进行纵向监测是早期识别Pre-COPD的理想方式。
参考文献
1.Bui DS, Faner R, Washko G, Jenkins C, Walters EH, Dharmage SC. Pre-COPD: an evolving concept with practice potential. Lancet Respir Med. 2025 Sep;13(9):778-781. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00236-X. Epub 2025 Jul 31. PMID: 40753996.
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来源：医脉通呼吸科一点号1