摘要：T2DM患者的增加有很多原因，包括人口老龄化、经济发展、城市化、相关生活方式的改变、遗传及表观遗传因素，以及各种行为和环境风险因素的混合等。

近年来，全球各地糖尿病（diabetes mellitus，DM）发病率显著升高，尤其是在发展中国家更为明显。

T2DM患者的增加有很多原因，包括人口老龄化、经济发展、城市化、相关生活方式的改变、遗传及表观遗传因素，以及各种行为和环境风险因素的混合等。

这些都导致了糖代谢的病理生理紊乱，是T2DM患者体内糖代谢稳态受损的原因，β细胞功能障碍、 胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损和慢性炎症是T2DM病理生理变化的核心特点。

随着血糖水平长期控制欠佳，T2DM的微血管并发症（如：视网膜病变、糖尿病肾病）和大血管并发症（如：心血管并发症、中风）风险逐渐增加。

T2DM患者若出现肾脏微血管并发症被诊断为糖尿病性肾病（diabetic kidney disease，DKD），其是由一系列的肾脏病理变化引起的。

这些病理变化包括肾小球内细胞外基质的积聚、肾小球基底膜增厚（glomerular basement membrane，GBM）、肾小球滤过面积降低，肾小球硬化、足细胞受损、肾小管间质纤维化、 肾小管萎缩、渗出和血管病变。

DKD的进展过程主要包括肾小球滤过率增加、 持续的蛋白尿、肾小球滤过率下降和ESRD。

值得注意的是，在T2DM患者中， 如果出现肾功能不全或蛋白尿可能存在非DKD的其他肾脏疾病。

在T2DM患者中，肾活检的结果通常是：单纯糖尿病肾病 （diabetic nephropathy，DN，DKD的病理诊断）、单纯非糖尿病肾病（nondiabetic kidney disease，NDKD）和DN+NDKD（混合型）。

虽然肾活检的需要可能因机构而异，但由于临床医生很少对T2DM患者进行诊断性肾活检，而是倾向于对高度可疑的其他肾脏疾病的 T2DM患者进行肾活检，因此这一做法可能夸大了NDKD的真实患病率。

NDKD可以治疗乃至可以达到完全缓解的，然而，在临床上T2DM患者是否具有NDKD或者NDKD+DKD并不清楚。

因此，我们需要尽可能深入了解这些疾病的发展过程，以便更准确地分辨它们的类型，为临床诊断和治疗提供帮助。

如上所述，出现肾功能受损的T2DM患者在接受肾脏活检后有三种病理结果： DKD、NDKD或者两者的组合DKD+NDKD。

深入了解T2DM患者中引发CKD 的机制，有望提升患者预后，并进一步指导治疗。

DKD早期特征由一系列不可逆的肾脏病理变化引起，这些变化在临床静默期中长期发展，直到出现蛋白尿、高血压和肾小球滤过率下降等临床肾脏疾病的特征。

DKD的发病机制非常复杂，大致可分为血液动力学因素和非血液动力学因素，是由一系列代谢紊乱、炎症、纤维化、血液动力学共同作用所致。

在疾病早期，高血糖和高胰岛素血症可以刺激肾单位体积增大，引发肾脏高滤过和肾小球内高血压，体重、氨基酸过多和全身性高血压也可通过特定机制导致肾小球内压上升。

在DKD的进展中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（ renin angiotensin-aldosterone system，RAAS）起着关键作用。

肾脏产生的肾素血管紧张素II能够促使出球小动脉收缩，从而引发肾小球内压增高。

另外，有研究指出高血糖和氧化应激会诱导晚期糖基化终产物的形成，而这些未被清除的终产物与肠道微生物群相互作用，可能引发局部炎症和炎症介质的释放。

随着肾脏损伤的进展，大量的氨和尿素促使肠道细菌的转移，细菌细胞壁的脂多糖与toll样受体结合，可能会促进炎症细胞的募集和脂多糖的释放，从而引发损伤、炎症和纤维化。

在转化生长因子、结缔组织生长因子、胶原、纤连蛋白等纤维化因子共同作用下，肾小管间质逐渐纤维化，推动DKD不可避免的发展至终末途径—ESRD。

严格的血糖控制显著降低了 DKD的发生率，表明了高血糖诱导的代谢改变（如糖代谢、脂肪代谢、氨基酸代谢失调导致的能量利用障碍）和线粒体功能障碍的在疾病进程中起着必不可少的作用。

即使DM患者在晚期将血糖维持在较为理想的水平，也会由于早期血糖较高而极易发生其他并发症。

这表明尽管进行了血糖控制，仍有部分DM患者发展为DKD，这种情况被称为代谢记忆。

另一方面，在血糖控制不理想的情况下，不是所有的DM患者都会出现明显的DKD，这说明个体特异性和遗传因素也在DKD的进程中起着重要作用。

因此，DKD的发生不仅受血糖控制的影响，还受体重和遗传因素的影响，这可以在一定程度上解释为什么部分肾功能受损的DM患者会发展为NDKD。

T2DM通常伴随着其他疾病，这些疾病可能与高血糖和胰岛素抵抗无关，但可能会触发或驱动CKD的发生，并进一步加剧血管并发症。

例如，肥胖不仅与 T2DM密切相关，而且已被证明是CKD的独立危险因素，T2DM患者的长期并发症尿路感染可进一步导致肾脏受损（如肾乳头坏死、肾或肾周围脓肿等）。

妊娠期妇女可能与高血糖共同促进肾功能下降，与糖尿病环境无关的一些因素也可导致CKD在T2DM患者中的发生。

局灶节段性肾小球硬化、高血压肾硬化、IgA肾病等都可能导致T2DM患者在疾病发生前、同时或之后出现肾功能损害，总之，并不是所有合并CKD的DM患者都是DKD。

另外，与糖尿病环境无关的CKD危险因素，如低出生体重、老年肾病，即使经过肾活检，其病理变化可能不明显。

因此，尽管肾活检有益处，但在一些情况下其并不是确定疾病病因的可靠方法，所以，在诊断中考虑到临床因素，如CKD的发病事件，可以有助于诊断。

T2DM患者与 CKD之间有以下三种时间关系，首先，在被诊断T2DM前便存在肾功能障碍，这通常出现在急性肾损伤（Acute kidney disease，AKI）后不能完全恢复或遗传性CKD的患者身上。

另外，在接受移植并长期服用免疫抑制剂的患者中，T2DM 的发生风险较正常人高的多。

在这些患者中CKD可先于DM出现，并且可能由于肥胖或T2DM的发生而进一步加重已经存在的CKD。

其次，T2DM与CKD 同时被诊断，肾病学家在接受肾活检患者的肾组织中发现除了典型DN的病理变化，还发现了免疫球蛋白或电子致密物的沉积等其他病理特征，这通常提示与 DN并发的NDKD。

第三，临床诊断为T2DM后出现肾功能障碍，CKD的临床诊断通常基于肾小球滤过率的估计（glomerular filtration rate GFR）、尿液分析或肾脏损害（如通过影像学发现多囊肾或肾脏发育不良）。

但是，这些诊断方法并不具有特异性，例如在肾功能损害的患者中可能出现正常的蛋白尿。

另外，在老年人或患有轻至中度 CKD的T2DM患者中，基于血清肌酐的肾功能估计可能不是最佳的指标。

因此，一些CKD可能在诊断为DM多年后才被发现，这可能增加了NDKD误诊为 DKD的概率。

肾活检在肾脏疾病诊断中是一个必不可少的方法，然而，对于血糖控制欠佳的T2DM患者来说，在临床上肾活检通常不会作为常规检查。

只有当需要对肾脏组织进行检查以获得明确的诊断结果，或者了解疾病进展和预后信息时， T2DM患者才会接受肾活检，比如当T2DM患者短期内出现肾范围内的蛋白尿时。

对大多数临床医生而言，一般认为当T2DM病程超过10年，并且已经出现糖尿病视网膜病变后，如果发现肾功能受损通常被认为是DKD，从而忽视了进行肾脏活检的必要性。

然而，部分NDKD的患者也可能会出现糖尿病视网膜病变， 这意味着单纯凭借临床经验可能会忽略某些NDKD的存在。

总之，在T2DM患者中NDKD是很常见的，所以对于出现CKD的T2DM患者何时进行肾活检是非常值得讨论的。

另外， 详细评估病史也对肾活检有帮助，包括家族或遗传性CKD、早产或低出生体重、 既往出现过AKI、肾毒性药物的使用或除DM外影响肾脏的其他全身性疾病。

总之，目前对于T2DM患者进行肾活检的主要适应症是：用于鉴别肾小球肾炎- 肾小球受累（可能由原发性或全身性疾病引起）和发现肾脏出现快速进展或突然受损。

然而，尽管肾活检通常可以区分DKD和NDKD，但在所有患有CKD的 T2DM患者中进行肾活检似乎是不道德的。

虽然出血并发症的发生率很低且很少见，但在严重情况下可能导致死亡，因此，还需要进行一些特异性生物标志物的研究，例如磷脂酶A2受体已广泛用于可疑的MN患者，并且已经相对成熟。

如上所述，DKD的发病机制主要涉及血液动力学、肾小球高滤过、代谢和炎症等因素。

目前，DKD的治疗主要集中在抑制RASS系统、控制血压和管理血糖，以降低T2DM患者血管并发症的风险。

此外，新型抗T2DM药物胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide 1，GLP- 1 ）和二肽基肽酶-4抑制剂（ dipeptidyl peptidase-4 inhibitors，DPP-4）已经广泛用作二甲双胍之后的二线治疗。

一些模拟生理调节机制的药物，如抗氧化剂和修复酶，已在DKD动物模型中进行实验，相信不久将为DKD患者带来好消息。

之前提到的糖尿病患者中，NDKD的患病率占27%至79%，通常原发性肾小球疾病更常见，如MN、IgA肾病等。

作为常用生物制剂-利妥昔单抗在高磷脂酶A2受体抗体滴度的患者中使用，很大程度降低了MN的复发率。

总之，对于T2DM中NDKD的患者来说，皮质类固醇激素、免疫抑制剂和生物制剂的使用可以显著降低需要进行肾脏替代治疗的发生率，甚至可以逆转肾脏损伤。

相信在不久的将来将会有更有效的直接靶向分子的药物被研发出来运用于临床治疗，为更多肾病患者带来意想不到的疗效。

DM患者肾损伤接受肾活检后会出现三种情况： DKD、NDKD、 DKD+NDKD，然而，无论是哪种情况，如果不能及时治疗，都会增加CKD进展为ESRD和心血管意外死亡的风险。

针对由糖尿病环境引起的肾脏损伤后果，主要措施包括抑制RASS系统、控制血压和管理血糖，但是，相对于DKD患者， NDKD患者的肾脏预后明显更好。

目前存在其他的治疗方法可以明显改善患者临床症状，甚至可以逆转肾功能受损，因此，对于NDKD的怀疑、识别和治疗非常重要。

来源：Mr刘聊健康