摘要：Zilebesiran是由Alnylam公司研制的一种小干扰RNA （small interfering RNA，siRNA)的超长效降压药物。GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）是唾液酸受体（ASGPR）的靶向性配体，其与肝脏表面细胞具有较高的亲和力和迅速内化能
Zilebesiran是由Alnylam公司研制的一种小干扰RNA （small interfering RNA，siRNA)的超长效降压药物。GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）是唾液酸受体（ASGPR）的靶向性配体，其与肝脏表面细胞具有较高的亲和力和迅速内化能力。siRNA偶联修饰的递送系统是由三触GalNAc靶头通过连接臂的共价偶联与siRNA分子构成缀合物，靶向肝脏中表达血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）的RNA，下调肝脏细胞的AGT表达。
美国杜克临床研究所Neha Pagidipati教授在刚刚结束的2025年ESC年会上报告了Zilebesiran的临床Ⅱ期KARDIA-3试验结果。
专家简介
陈鲁原 教授
广东省人民医院心内科主任医师、广东省心血管病研究所教授
中国高血压联盟副主席
中华医学会心血管病分会第二、第三届高血压学组副组长
中国老年医学会高血压分会副主任委员
广东省医师协会高血压专业医师分会名誉主任委员
中国医师协会高血压专业委员会第一、二、三届常务委员
中国医疗保健国际交流促进会高血压分会第一、二届常委
从事心血管内科学及心血管药物治疗学的研究和实践，专业方向为高血压及相关问题、冠心病、心力衰竭领域的药物治疗学、与心血管疾病相关的代谢性紊乱
研究背景
2023年发表的Zilebesiran临床Ⅰ期的中期数据显示，通过单次皮下注射的方式给药，3个月时经安慰剂校正的收缩压（SBP）较基线最大降幅达 16.7 mmHg。单次给药100 mg以上剂量组受试者在第3周到第12周血清AGT水平的下降都保持在90%以上，这种降低与血压的幅度显著相关[1]。
KARDIA-2研究纳入1491例患者，研究Zilebesiran与三种标准抗高血压药物之一联合的安全性和疗效。在为期3个月的试验中，与安慰剂相比，研究结果显示皮下注射 Zilebesiran可与常用一线口服降压药物联合使用，以实现对血压的持续控制。
研究设计
KARDIA-3是一项随机化、双盲、安慰剂对照多国、多中心的临床Ⅱ期试验（NCT06272487），旨在评估Zilebesiran作为附加（add-on）降压治疗的有效性和安全性，纳入的是CVD病史、CV高危因素，或估算肾小球滤过率（eGFR）为30~60 ml/(min·1.73 m2)的高血压患者（n=375），该类人群在持续应用2~4类抗高血压药物治疗下血压控制仍不充分。
试验开始于2024年2月，至2025年4月，已经完成试验主体数据。主要终点是3个月时平均诊室SBP相对基线的变化。次要终点包括3个月及6个月时的24 h动态血压、AGT水平等。
研究结果
结果分析针对eGFR≥45 ml/(min·1.73m2)的受试者；eGFR 30~44 ml/(min·1.73m2)受试者的结果将另行报告。本分析中的受试者按1:1:1随机分配，接受单次皮下注射Zilebesiran 300 mg、600 mg或安慰剂治疗。受试者在基线时服用2种（53%）、3种（36%）或4种（11%）降压药物。
主要终点方面，在3个月时，与安慰剂相比，Zilebesiran 300 mg组诊室SBP平均变化为-5.0 mmHg（95% CI：-9.9~-0.2），Zilebesiran 600 mg组为-3.3 mmHg（95% CI：-8.2~1.6）。差异无统计学显著性。在6个月时，与安慰剂相比，Zilebesiran 300 mg和600 mg组的24小时动态SBP平均变化分别为-5.5 mmHg（95% CI：-9.4~-1.5）和-7.4 mmHg（95% CI：-11.3~-3.4），具有显著性统计学差异。
在双盲期间，大多数不良事件包括高钾血症、肾功能障碍和低血压，均为轻度或中度、非严重且短暂性的，很少需要干预。
结论
KARDIA-3研究证实，在已使用多种降压药物且患有CVD或心血管高危的高血压患者中，与安慰剂相比，单次皮下注射300 mg Zilebesiran在3个月时使SBP降低了5 mmHg，该差异未达到统计学显著性。亚组分析表明，服用利尿剂的患者给予Zilebesiran血压降低显著。
研究点评
尽管很遗憾KARDIA-3研究没有达到重要重点的期望，但并不妨碍siRNAs疗法继续在高血压治疗领域探索前行。首先是GalNAc-siRNAs在溶酶体中积聚、缓慢释放，持久不断地装载到RNA诱导沉默复合体（RISC）上，可以实现持续数月的AGT基因沉默效果。“打一针管半年”的这种长作用时间除了能极大地提高患者依从性之外，还可以转化为更好的24小时血压控制。例如在KARDIA-3研究中治疗6个月时，与安慰剂相比，Zilebesiran 300 mg和600 mg组夜间SBP变化分别为-6.6 mmHg（95% CI：-11.0~-2.2）和-8.2 mmHg（95% CI：-12.6~-3.8）。由于主要终点未达到统计学显著性，因此尚不能完全肯定次要终点具有的临床意义。
在先前的KARDIA-2研究中，zilebesiran联合奥美沙坦组的24小时动态SBP降幅最小（4.5 mmHg），只有联合吲达帕胺组降幅（12.1 mmHg）的约1/3和联合氨氯地平组降幅（9.7 mmHg）的一半 [2]。而本次研究在一项对基线时接受利尿剂治疗且SBP≥140 mmHg的患者进行的事后分析中，Zilebesiran 300 mg在3个月时使诊室SBP相对安慰剂降低了-9.2 mmHg（95% CI：-17.3~-1.2）。这就说明Zilebesiran的联合用药类型方面确实存在疗效差异，为今后临床研究的设计提供了有价值的参考。
Ⅱ期项目证据的整体性支持开展一项Ⅲ期终点试验。Ⅲ期ZENITH研究将评估Zilebesiran这种新型长效治疗对患有CVD或心血管高危的高血压患者的心血管结局的影响。
参考文献
[1]N Engl J Med. 2023;389(3):228-238.
[2]JAMA. 2025 Jul 1;334(1):46-55.
来源：国际循环一点号
