摘要：在药物研发领域，利用分子骨架的多样化来改善性能是药物设计和新药开发的关键，不过，该过程通常需要费时费力费钱的从头合成。近年来，生物电子等排取代已成为修饰现有生物活性化合物的重要工具，特别是苯并氮硼烷作为萘的电子等排体引起了广泛关注（图1a），它们通常比母体萘分

在药物研发领域，利用分子骨架的多样化来改善性能是药物设计和新药开发的关键，不过，该过程通常需要费时费力费钱的从头合成。近年来，生物电子等排取代已成为修饰现有生物活性化合物的重要工具，特别是苯并氮硼烷作为萘的电子等排体引起了广泛关注（图1a），它们通常比母体萘分子具有更好的代谢稳定性和水溶性，这可能是由于氮硼烷的NH基团可以作为氢键供体，从而与蛋白质更好地结合（图1b）。然而，迄今为止仅有少量报道能实现BN电子等排体的合成，并且大多数仅限于BN-1,2-氮杂硼萘烷异构体（又称为2,1-硼氮杂萘）。相比之下，其区域翻转结构BN-2,1-氮杂硼萘烷（或1,2-硼氮杂萘）的合成报道却较少，例如： 2015年，崔春明课题组通过苯乙基亚胺、丁基锂和卤代硼烷之间的反应获得氮杂硼中间体，再进行亲电环化便能获得1,2-硼氮杂萘（J. Org. Chem., 2015, 80, 3737-3744，图1c）；去年，董广彬课题组在ZnBr2的存在下，利用胺、二溴硼烷和环丙基酮的三组分两步反应合成了单环1,2-硼氮杂环（Nat. Chem., 2024, 16, 269-276, 图1d）。

近日，印度中央药物研究所的Ravindra Kumar研究团队报道了有机催化的三组分（简单易得的酮、2-甲酰基芳基硼酸和TMSN3）偶联反应（图1e），通过环烷酮或酮的[1,2]-迁移和扩环过程，模块化地合成了一系列环稠合BN电子等排体和BN-2,1-氮硼杂萘（高达58种）。对照实验和密度泛函理论计算表明该反应是通过[1,2]-C-C/C-H迁移进行的，这类似于Wolff重排。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 背景介绍及本文工作概述。图片来源：Nat. Chem.

如图2a所示，作者假设该反应是通过以下过程进行：首先，酮1和苯基硼酸2的活性甲酰基经亚胺/烯胺催化形成羟醛缩合产物I，再与叠氮化物进行[3+2]环加成反应并生成螺环二氢三氮唑II。此时，硼的亲氮性能否通过N2释放形成稳定的B-N键？若能形成，那么中间体III的环张力会通过[1,2] C-C迁移形成[2,1]-苯并氮硼烷（3和3′），或者通过螺环氮丙啶的形成来实现。为了验证这一假设，作者选择环丁酮1a、2-甲酰基苯硼酸2a和TMSN3为模板底物对反应条件进行优化（图2b），结果显示在20 mol%吡咯烷的存在下能以81%的产率形成环戊酮稠合[2,1]-硼氮杂萘3a（NMR和X-射线衍射分析证实其结构）而非3a′，同时对照实验表明吡咯烷对于该反应至关重要。

图2. 反应设计及条件优化。图片来源：Nat. Chem.

在最优条件下，作者对环状酮的底物范围进行了考察（图3），结果显示中至大环酮（n=5-8）能以25-77%的产率得到相应的1C扩环（n=6-9）稠合氮硼烷（3b-3e）。其次，作者还探索了生物活性骨架（如：2-吲哚酮、2-香豆酮）的底物适用性，发现2-吲哚酮能够有效地进行1C扩环，并以84-90%的产率获得喹啉酮稠合氮硼烷（4a-4h），特别是该过程无需柱色谱分离，同时还能耐受游离NH和N-烷基吲哚酮。类似地，2-香豆酮也能以良好的产率（52-65%）转化为相应的香豆素环稠合氮硼烷（5a-5c）。

图3. 环状酮/酰胺/酯的底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

接下来，作者研究了非环状酮的反应效果（图4），结果显示丙酮（6a）、丁酮（6b）、2-己酮（6c）、环丙基甲基酮（6d）、丙酮酸甲酯（6e）、5-氧代己酸（6f）、丙酮酸（6g）均能兼容该反应，以中等至良好的产率（30-74%）获得所需产物，尽管丙酮酸甲酯（6e）进行反应时生成了相应的酯交换产物——氮硼烷乙酯。其次，苯乙酮在标准条件下进行反应时仅产生痕量的所需产物6h，为此作者对反应条件进行稍加修改（吡咯烷（300 mol%）、TMSN3（5 equiv）），最终以78%的产率（分离产率：75%）获得6h，特别是6h还能进行4.4 mmol规模反应（0.8 g，产率：72%）。类似地，一系列带有不同供/吸电子基团的芳香酮（6h-6ze）、多环芳香和杂芳基甲基酮（6r-6v）甚至不同基团取代的2-甲酰基芳基硼酸（6w-6zc）均能顺利地转化为相应的氮硼烷，特别是1,4-二乙酰苯（6zd）和1,3-二乙酰苯（6ze）分别以76%和65%的产率合成双氮硼烷。值得一提的是，吸电子基团取代的芳香酮（14 h，80°C）要比供电子基团取代的芳香酮（22-36 h，90°C）反应速率更快，这说明该反应可能是通过亚胺/烯胺化学形成烯醇化物进行的。另外，作者还研究了[1,2]-芳基（6zf-6zi）和烷基（6zj-6zm）迁移，并以中等至良好的产率获得相应产物，甚至非典型抗精神病药齐拉西酮（7a）和生物活性化合物（如：雌酮（7b）、降樟脑（7c））也能实现这一转化，进一步展现出该方法的实用性。

图4. 非环状酮和药物分子的底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验。具体而言：1）将羟醛中间体8（由2-甲酰基苯硼酸和苯乙酮的Wittig叶立德反应制备而成）和苯并氧硼烷10（由8转化而成）置于标准条件下进行反应时，分别以68%和36%的产率获得所需产物6h（图5a、5b），同时没有观察到Michael加成产物9，这说明8可能是6h形成的主要甚至唯一中间体；2）无吡咯烷时，这些中间体（8或10）无法进行反应（图5c），进而表明吡咯烷在后续转化（8或10→6h）中起着关键作用；3）2a与丙酮-d6在干燥的二噁烷中进行反应时得到了产物11（D:H=1:1，图5d），这表明丙酮-d6的CD3基团发生了[1,2]-氘迁移；4）当中间体8（图5e）、10（图5f）以及苯乙酮和2-甲酰基苯硼酸（图5g）分别在标准条件下于45 ℃进行反应时，中间体8和10的反应速率更快，这说明第一步（即中间体8或10的形成）反应最慢；5）分子离子峰（Int A/A′）的表征表明形成了烯基或苯基硼酸酯加合物8和10（图5h）。

图5. 控制实验和机理研究。图片来源：Nat. Chem.

另外，作者还进行了密度泛函理论（DFT）计算（图6a），并基于此提出可能的反应机理（图6b）：首先，酮1和吡咯烷、苯基硼酸2的活性甲酰基原位形成亚胺化合物A，A的烯基与TMSN3进行[3+2]环加成反应并得到螺环二氢三氮唑B，该过程的区域选择性主要由动力学控制（能量差为49.3 kJ mol-1）。由于硼的亲电性，中间体B会形成B-N键并得到桥联型中间体C，同时消除Me3Si-OH。随后，不稳定的二氢三氮唑C开环、释放N2并形成卡宾或重氮型中间体D，D经[1,2]-C-C或C-H迁移（类似于Wolff型重排）得到中间体E，特别是[1,2]-迁移是由热力学稳定的氮硼杂萘E的形成驱动的。最后，E经水解便可得到所需产物。

图6. 计算研究及可能的反应机理。图片来源：Nat. Chem.

总结

Ravindra Kumar研究团队报道了有机催化的酮、2-甲酰基芳基硼酸和TMSN3的三组分偶联反应，以中等至较好的产率合成了一系列环稠合BN电子等排体和BN-2,1-氮硼杂萘。对照实验和密度泛函理论计算表明该反应通过[1,2]-C-C/C-H迁移进行，这类似于Wolff重排。总之，该反应不仅高效、可规模化，而且底物范围广、官能团耐受性好，同时还能将药物分子和生物活性化合物转化为潜在的高价值氮硼烷同系物。

Organocatalysed three-component modular synthesis of BN isosteres and BN-2,1-azaboranaphthalenes via Wolff-type rearrangement

Akansha Singh, Ruchir Kant, Mary Grellier, Ravindra Kumar

Nat. Chem., 2025, DOI: 10.1038/s41557-025-01938-1

来源：X一MOL资讯