摘要：布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种经过治疗有效性验证的药物靶点。小分子BTK抑制剂（BTKi）改变了多种B细胞恶性肿瘤的治疗模式。为了克服临床挑战，BTKi已发展至第三代。本文综述了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的BTKi及其他在研BTK靶向治疗药物的主要
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种经过治疗有效性验证的药物靶点。小分子BTK抑制剂（BTKi）改变了多种B细胞恶性肿瘤的治疗模式。为了克服临床挑战，BTKi已发展至第三代。本文综述了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的BTKi及其他在研BTK靶向治疗药物的主要差异化特征，旨在为其临床应用和未来研发提供参考，同时，文中还纳入了早期开发药物研究的长期随访更新结果，以及不同代药物间疗效和安全性的直接与间接比较。此外，本文还介绍了新一代BTK靶向疗法的开发现状，以飨读者。
介绍
BTK是一种非受体酪氨酸激酶，属于TEC激酶家族，由决定其酶活性的激酶结构域和其他调控活性的调节结构域组成。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键组成部分，调控正常和恶性B细胞的增殖与存活。
BTK靶向治疗尤其是小分子BTKi，已彻底改变了多种B细胞恶性肿瘤的治疗模式，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡性淋巴瘤（FL）和华氏巨球蛋白血症（WM）等。
当前BTKi的临床应用进展
已获批的共价BTKi
针对早期获批的共价BTKi，其适应症患者人群的关键临床试验已有长期随访数据的更新，且多显示出持久的疗效和良好的耐受性。
伊布替尼是首个获批的共价BTKi，在CLL领域，伊布替尼被批准用于初治（TN）和复发/难治性（R/R）患者的治疗，与标准治疗方法相比，伊布替尼可降低患者疾病进展或死亡风险，在伴有del（17p）、TP53突变、del（11q）和/或IGHV未突变等高危基因组特征的CLL患者群体中亦有临床作用。此外，伊布替尼单药治疗被批准用于R/R WM。
阿可替尼作为第二代BTKi，获批适应症包括R/R和TN CLL以及R/R MCL。ELEVATE-TN试验中位74.5个月随访分析证实，阿可替尼单药能为TN CLL患者带来无进展生存（PFS）获益。ELEVATE-RR头对头试验在高危CLL患者（伴有del[17p]和/或del[11q]）中证明了其与伊布替尼相比的非劣效性，中位随访40.9个月，阿可替尼与伊布替尼的中位PFS均为38.4个月。安全性方面，阿可替尼组房颤和高血压不良事件的发生率更低，伊布替尼组头痛、咳嗽发生率更低。ASCEND试验表明，阿可替尼单药在R/R CLL中的疗效优于对照组（idelalisib联合利妥昔单抗或苯达莫司汀联合利妥昔单抗），且在3年随访分析中，PFS获益持续存在，同时耐受性良好，未发现新的安全性信号。
泽布替尼是另一款第二代BTKi，基于单臂Ⅱ期临床试验的总体缓解率（ORR），FDA加速批准泽布替尼治疗R/R MCL和R/R MZL患者。ASPEN头对头试验表明，泽布替尼治疗WM的非常好的部分缓解（VGPR）率高于第一代BTKi，该试验结果成为泽布替尼获FDA批准治疗TN和R/R WM的依据。此外，基于SEQUOIA试验不伴有del（17p）的TN CLL患者的PFS结果，FDA批准泽布替尼单药应用于TN CLL的治疗。
第一代与第二代BTKi的临床结局比较
目前已在CLL及WM中开展了第一代与第二代BTKi的头对头试验。在R/R CLL患者中，ELEVATE-RR及ALPINE试验分别证实了阿可替尼及泽布替尼较第一代BTKi的非劣效性及优效性。此外，在某些疾病亚型中，第二代BTKi在耐受性（尤其是心血管不良事件）方面可能优于第一代BTKi。针对特定疾病亚型的更多头对头试验数据和真实世界证据仍需不断积累，以进一步明确各BTKi在不同恶性肿瘤治疗中的定位。
已获批的非共价BTKi
匹妥布替尼是首个获得FDA批准的非共价BTKi。基于BRUIN Ⅰ/Ⅱ期试验中R/R MCL和R/R CLL患者亚组的ORR数据，匹妥布替尼先后获得这两项适应症的批准。在BRUIN试验中，匹妥布替尼在既往接受过共价BTKi治疗的R/R MCL患者中的ORR达到50%，在经过多线治疗（包括共价BTKi）的R/R CLL患者中的ORR为72%。
新一代BTK靶向疗法
双结合抑制剂
Rocbrutinib（LP-168）是一种选择性双结合抑制剂，既可以与野生型BTK共价结合，也可以与C481突变型BTK非共价结合，能有效抑制BCR信号通路，表现为恶性B细胞中BTK和PLCγ2磷酸化水平降低。
BTK降解剂
BTK降解剂是催化靶蛋白泛素化和蛋白酶体降解的嵌合靶向分子。其中，NX-2127是一种新型双功能分子，可降解野生型和突变型BTK蛋白以及cereblon新受体IKZF1和IKZF3。
总结
继首个BTKi伊布替尼获批后，近十年间获批的一系列BTKi彻底改变了多种B细胞恶性肿瘤的治疗格局。第二代BTKi通过优化安全性特征，进一步增强了BTKi在R/R和TN患者中的临床应用与耐受性。目前新型BTK靶向疗法尚处于早期开发阶段，其能否转化为确凿的临床获益、何种药物能成为第四代BTK靶向疗法，仍有待观察。在开发过程中还需充分考虑BTKi与新一代候选药物（如BTK降解剂）之间可能存在的交叉耐药等限制。
参考文献：
Kim HO. BTK inhibitors and next-generation BTK-targeted therapeutics for B-cell malignancies. Arch Pharm Res. 2025 May;48(5):426-449.
审批编号：CN-167001
过期日期：2025-12-31
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来源：灵科超声波
