摘要：2型糖尿病（T2DM）与精神障碍之间存在复杂的双向关联：一方面，T2DM与抑郁症、焦虑症和精神分裂症等一系列精神障碍显著相关；另一方面，精神障碍不仅会提高T2DM患病风险，还会通过加速病情进展、降低患者的自我照护能力和用药依从性，使糖尿病管理更加棘手。
抑郁症和焦虑症已成为全球性的重大健康挑战，不少患者对治疗药物反应欠佳，推动研究人员积极探索药物再利用的新途径。
2型糖尿病（T2DM）与精神障碍之间存在复杂的双向关联：一方面，T2DM与抑郁症、焦虑症和精神分裂症等一系列精神障碍显著相关；另一方面，精神障碍不仅会提高T2DM患病风险，还会通过加速病情进展、降低患者的自我照护能力和用药依从性，使糖尿病管理更加棘手。
研究设计
该研究为前瞻性队列研究，数据来自英国生物银行（UK Biobank），涉及约50万名37-73岁个体。纳入标准为基线时无抑郁症或焦虑症诊断的T2DM患者。抑郁症队列共纳入11,191名参与者，焦虑症队列共纳入11,297名参与者。根据是否使用二甲双胍，分为二甲双胍使用者和非二甲双胍使用者。主要结局是抑郁症和焦虑症，诊断数据来自医院住院记录和初级保健数据，抑郁症由ICD-10代码F32–F33定义，焦虑症由代码F40–F41定义。为了更好地考虑遗传易感性，使用多基因风险评分（PRS）结合来自多个遗传位点的信息，评估个体的整体遗传风险，从而有效反映与这些精神障碍相关的遗传倾向。此外，采用倾向评分加权（PSW）和Cox比例风险模型进行生存分析，全基因组环境交互研究（GWEIS）和富集分析探索二甲双胍与精神障碍之间的共同生物学联系，使用Weibull模型和蒙特卡罗模拟估算二甲双胍预防精神障碍的获益时间（TTB）。
研究结果
01研究人群和基线特征
PSW前，非二甲双胍使用者的血糖水平和心血管健康状况优于二甲双胍使用者。PSW后，两组达到平衡（所有标准化均值差异[SMD]均二甲双胍处方的强独立预测因子包括：服用其他类型降糖药物、高血压、男性和高脂血症。
表1 倾向性评分调整前后的基线特征
02二甲双胍与抑郁症和焦虑症的关联
在中位随访13.4年期间，与非使用者相比，二甲双胍使用者患抑郁症的风险较低。在PSW分析中，模型1-3的估计HR范围从0.787至0.771（P
图1 二甲双胍与抑郁症和焦虑症风险之间关联的森林图
模型1：性别、年龄、TDI、BMI、每天吸烟频率、每周饮酒频率、体力活动、HbA1c、血糖、其他降糖药物；模型2：进一步校正高脂血症、高血压、癌症和心血管疾病；模型 3：进一步校正抑郁症/焦虑症-多基因风险评分。PSW：倾向评分加权，HR：风险比，CI：置信区间。03抑郁症的GWEIS结果及富集分析
通过GWEIS分析共鉴定出673个显著的SNP。其中，rs77980627位点与二甲双胍的交互作用达到全基因组显著性阈值，此外还有三个达到显著性阈值的位点rs143968931、rs116240267和rs75546969，上述位点均位于KCNIP4基因内。
为阐明二甲双胍在抑郁症中涉及的机制，对显著性水平小于5×10−8的候选基因进行了GO和KEGG富集分析。 GO分析显示，这些基因在轴突生成、负趋化性和轴突导向等生物过程（BP）中显著富集，但在细胞组分（CC）、分子功能（MF）分析中除趋化因子活性外，均未达到显著性水平（经假发现率[FDR]校正后）。KEGG通路富集分析结果显示，在轴突导向、黏蛋白型O-糖链生物合成、Th1和Th2细胞分化通路中，目标基因在FDR校正后均未达到显著性。04预防抑郁症的TTB分析
TTB分析显示每100名患者需要接受3.19年二甲双胍治疗来预防1例抑郁症（绝对风险降低ARR=0.01）；每200名患者需要接受大约2年二甲双胍治疗来预防1例抑郁症（ARR=0.005）；每500名患者需要接受13.109个月二甲双胍治疗来预防1例抑郁症（ARR=0.002）；每1000名患者只需要接受8.270个月二甲双胍治疗来预防1例抑郁症（ARR=0.001）（图2）。
图2 在特定绝对风险降低阈值下预防抑郁症的获益时间
ARR：绝对风险降低
05亚组分析和敏感性分析
亚组分析显示相较于非二甲双胍使用者，二甲双胍对女性（0.762，95%CI: 0.590–0.984）、（0.784，95% CI:0.651–0.945）、TDI水平较低（0.680，95%CI: 0.471–0.980）、BMI（0.448，95%CI: 0.218–0.924）、抑郁症--多基因风险评分较高（0.774，95% CI: 0.621–0.964）患者的抑郁症风险降低有显著影响（图3）。敏感性分析结果与主要分析的结果相似。
图3 二甲双胍与抑郁症和焦虑症风险之间关联的亚组分析
点评
该研究旨在通过生存分析和GWEIS分析，探讨二甲双胍对T2DM患者发生精神障碍风险的影响，研究其潜在的遗传机制，并进一步评估二甲双胍降低精神障碍风险的TTB效应。该研究识别出二甲双胍抗抑郁症效应的特定获益人群：女性、65岁以下、社会经济条件相对较好、BMITTB分析显示每1000名患者服用二甲双胍8.270个月可预防1例抑郁症，为临床决策提供了量化的风险-效益评估工具。
该研究通过GWEIS分析识别出关键候选基因，确定了KCNIP4和BTG3作为相互作用的候选基因，为理解二甲双胍抗抑郁症的分子机制提供了新视角。KCNIP4作为电压门控钾离子通道相互作用蛋白家族成员，参与神经发育和突触生长，是三种主要精神障碍（包括精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症）的重要基因之一。BTG3（BTG抗增殖因子3）与神经发生有关。这些基因的变异可能通过调节神经元可塑性和突触传递影响抗抑郁症效果。GO分析揭示了轴突发生、负趋化性和轴突导向等关键生物学过程的参与，这些过程对神经元生长和发育至关重要，进一步的下游分析揭示了可能的作用机制：包括激活AMPK/CREB/BDNF信号通路促进海马神经发生，调节肠道菌群，抑制神经炎症，增强神经可塑性和调节神经兴奋性，改善胰岛素信号传导以及保护神经元结构完整性。这些机制随时间的累积效应可能是二甲双胍抗抑郁作用的基础，但需要相关的分子和细胞分析来提供依据。
尽管该研究设计相对完善，但仍存在一些局限性，包括自我报告的药物数据可能存在回忆偏倚、缺乏详细的剂量信息、未能考虑亚临床症状的患者等。仅纳入英国人群可以减少遗传变异性，但限制了结果的普适性。未发现二甲双胍与焦虑症之间的联系，这可能是由于样本量、结果标准和分析方法的差异。
总之，该研究发现在基线和身体状况较好的T2DM患者中，二甲双胍治疗后抑郁风险显著降低。对于预期寿命较长的T2DM患者，长期使用二甲双胍有助于保持稳定的心理健康，并为制定长期治疗策略提供了有益的参考。
专家简介
苏青 教授
医学博士，主任医师，博士生导师
上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科主任
中华医学会糖尿病学分会常委
上海市医学会理事
上海市医学会糖尿病专科分会候任主任委员
注意：二甲双胍在中国尚未获批预防焦虑症、抑郁症的适应症。本文仅供医疗卫生专业人士学术交流。
CN-MET-00128 有效期到2027年9月9日
参考文献
1. Commun Med (Lond). 2025;5(1):302.
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来源：医脉通内分泌科
