摘要：CDK4/6抑制剂作为近年来肿瘤治疗领域的突破性药物，彻底改变了激素受体阳性（HR+）乳腺癌的治疗格局。这类药物通过精准靶向细胞周期调控的关键分子，显著延长了晚期患者的生存期，并成为国内外指南推荐的一线治疗方案。本文将系统解析其作用机制、临床优势及不良反应管理

前言：乳腺癌治疗的新革命

CDK4/6抑制剂作为近年来肿瘤治疗领域的突破性药物，彻底改变了激素受体阳性（HR+）乳腺癌的治疗格局。这类药物通过精准靶向细胞周期调控的关键分子，显著延长了晚期患者的生存期，并成为国内外指南推荐的一线治疗方案。本文将系统解析其作用机制、临床优势及不良反应管理，帮助患者和公众科学认识这一"抗癌利器"。

什么是CDK 4/6 抑制剂（CDK 4/6 inhibitor ）?

细胞周期素激酶4/6抑制剂细胞（包括癌细胞）要分裂复制成两个细胞，都要经过细胞分裂周期，而细胞周期素激酶4/6（CDK 4/6)是促进细胞分裂周期的重要蛋白质。细胞周期素激酶抑制剂（CDK 4/6 抑制剂）是抑制细胞周期素激酶的作用，进而停止细胞的分裂周期，也就是抑制癌细胞的分裂复制。CDK4/6抑制剂作为小分子口服靶向药物，在乳腺癌治疗领域展现出了显著的效果。它们能够有效地延缓HR+/HER2-晚期乳腺癌的疾病进展，同时，相较于传统化疗，其副作用明显降低，为患者带来了更少的痛苦，显著提升了患者的生活质量。

CDK4/6抑制剂的作用机制

（1）细胞周期的"交通警察"

CDK4/6是调控细胞从G1期向S期转变的关键激酶。在乳腺癌细胞中，该通路异常活跃会导致细胞无序增殖。抑制剂通过阻断CDK4/6与周期蛋白D的结合，使癌细胞停滞在G1期，从而抑制肿瘤生长。CDK4/6抑制剂通过改变底物诱导衰老；另一方面可持续清除衰老细胞，创造满足细胞周期完结的宽松的衰老环境；再者，CDK4/6抑制剂可诱导ROS（活性氧簇）介导的肿瘤细胞自噬，同时阻碍体内异种肿瘤移植。

（2）协同内分泌治疗的"黄金搭档"

与芳香化酶抑制剂（如来曲唑）联用时，可同时阻断雌激素信号和细胞周期，产生"1+1>2"的抗癌效果。临床数据显示，联合方案使患者中位无进展生存期（PFS）延长至25个月以上。

（3）改变肿瘤微环境
肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的繁杂环境，影响肿瘤的发生、发展，由细胞外基质和基质细胞组成。
肿瘤微环境中的非恶性细胞，包括不同的T细胞群体，肿瘤相关巨噬细胞的浸润和激活与多种类型癌症免疫检查点密切相关。而CDK4/6抑制剂对肿瘤免疫微环境的调控，是通过影响肿瘤分泌细胞因子，PD-L1和T细胞的活性等。研究表明，应用CDK4/6抑制剂可上调PD-L1，减少CD3肿瘤细胞的数量达到抗肿瘤作用。

CDK 4/6抑制剂适用于哪种类型的乳癌？

实验室研究及临床试验结果显示，CDK 4/6抑制剂在荷尔蒙受体阳性ER(+)且标靶阴性HER2(-)的转移乳癌特别有效，至于荷尔蒙受体阳性ER(+)且标靶阳性HER2(+)的乳癌是否有效，要等待目前正在进行的临床试验PATRICIA trial 的结果而定。

常见的4种CDK4/6抑制剂

1.哌柏西利

2025年6月鲁南制药集团山东新时代药业有限公司康安佳®哌柏西利胶囊经国家药品监督管理局批准上市（批准文号：国药准字H20254740、国药准字H20254741、国药准字H20254742），并视同通过仿制药质量和疗效一致性评价。

哌柏西利胶囊适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。哌柏西利是一种口服的细胞周期蛋白依赖激酶4和6抑制剂（CDK4/6）。在对雌激素阳性、（HER2）-阴性晚期乳腺癌的绝经后妇女进行关键试验中，哌柏西利联合来曲唑比安慰剂联合来曲唑（14.5个月）显示出更长的中位PFS（24.8个月），进一步扩大了乳腺癌的治疗范围，提高了患者的获益。

相关临床研究

一项国际多中心、随机、开放标签的II期临床研究，共纳入198例一线接受哌柏西利联合内分泌治疗（AI或氟维司群）后进展的HR+/HER2- ABC患者。入患者按2:1随机分配至：

试验组：哌柏西利联合二线ET（氟维司群/来曲唑）；

对照组：单药二线ET。

分层因素包括既往ET方案和内脏转移状态。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。

结果：最终136例和62例患者分别入组试验组和对照组。中位PFS数据显示：试验组4.9个月（95%CI 3.6-6.1） vs 对照组3.6个月（95%CI 2.5-4.2）（HR=0.84，95%CI 0.66-1.07；P=0.149）。

安全性方面，试验组≥3级治疗相关不良事件发生率显著更高（47.4% vs 10.0%），但未出现非预期安全性信号。

对于一线哌柏西利联合ET进展后的HR+/HER2- ABC患者，哌柏西利再挑战策略虽具有可行性，但相较于单药ET并未显著延长PFS。

2.瑞波西利

2025年5 月14 日，诺华宣布琥珀酸瑞波西利联合非甾体芳香酶抑制剂（NSAI）辅助治疗 HR+/HER2-早期乳腺癌适应症获批。瑞波西利是全球第 2 款获批上市的 CDK4/6 抑制剂。此前已在美国获批多项适应症，在国内，瑞波西利在 2021 年 10 月首次申报上市，并于 2023 年 1 月首次获批上市，作为 HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经前或围绝经期女性患者的初始内分泌治疗，使用内分泌疗法治疗时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。此后，又在 2023 年 5 月获批一线治疗 HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。

临床研究：

2025年ASCO年会上，RIGHT Choice 研究公布了针对肝转移患者的亚组分析结果，为瑞波西利联合内分泌治疗提供了更多支持性证据，数据显示：

（1）肝转移患者：瑞波西利联合内分泌治疗组的中位无进展生存期（mPFS）为 18.3 个月，比联合化疗组的 12.7 个月延长了 5.6 个月。这意味着疾病进展或死亡风险降低了 32% (HR = 0.68)。

（2）非肝转移患者：在不伴有肝转移的患者中，瑞波西利联合内分泌治疗组的中位 PFS 达到了 25.2 个月，远高于联合化疗组的 15.4 个月，延长了 9.8 个月。这使得疾病进展或死亡风险降低了 43% (HR = 0.57)。

研究结论：无论患者是否伴有肝转移，瑞波西利组的生活质量均优于化疗组。这一发现进一步巩固了瑞波西利作为一线治疗方案的优势。

3.阿贝西利

阿贝西利片由礼来开发，最早于2020年在中国获批上市，用于局部晚期或转移性乳腺癌等，近日，齐鲁制药申报的阿贝西利片2.4类新药IND获受理；在此之前（2024年12月），公司以仿制4类提交了该产品的上市申请，有望冲击首仿。

临床研究：

在37个乳腺癌细胞系中，研究了阿贝西利（abemaciclib）、哌柏西利（palbociclib）和瑞波西利（ribociclib）的药效。这些细胞系的分子谱状态各不相同，包括Rb1缺陷、ER/AR表达、HER2扩增以及PIK3CA或BRCA1/2突变。在所有细胞系中，abemaciclib的总体敏感性与palbociclib和ribociclib相似。然而，在激素依赖性细胞中，无论PIK3CA、BRCA1/2或HER2状态如何，abemaciclib的药效均高于palbociclib和ribociclib ）。携带BRCA2突变（发生错义突变的MDA-MB-361、ZR75-30或BT-20，以及发生无义突变的BT-474或HCC-1395）或BRCA1突变（根据COSMIC，发生移码缺失的HCC1954）的细胞系对abemaciclib治疗敏感。值得注意的是，与哌柏西利和瑞博西利类似，abemaciclib在Rb1缺陷细胞系中无活性。

研究结论：阿贝西利在乳腺癌细胞中的药效优于哌柏西利和瑞波西利，阿贝西利对 CDK4 的选择性高于 CDK6；在细胞试验中，它优先抑制依赖 CDK4 而非 CDK6 的细胞增殖，并且显示它是一种比哌柏西利和瑞波西利 更有效的 CDK4 抑制剂，并且对 CDK6 的选择性高于后者。

4.达尔西利

2025年，恒瑞医药收到国家药品监督管理局下发的《受理通知书》，公司自主研发的CDK4/6抑制剂羟乙磺酸达尔西利片药品上市许可申请获国家药监局受理，本品为口服、选择性的小分子CDK4/6抑制剂，也是中国首个自主研发的新型高选择性 CDK4/6 抑制剂。达尔西利可选择性地抑制CDK4/6激酶活性，使其与Cyclin D组成的复合物不能磷酸化下游Rb蛋白，阻止细胞由G1期进入S期，从而发挥抑制细胞增殖和抗肿瘤的作用。

适应症：本品联合内分泌治疗用于激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的早期或局部晚期乳腺癌的辅助治疗。

临床研究：

，DAWNA-2研究为HR+/HER2-乳腺癌患者的一线治疗提供了更多中国循证医学证据。DAWNA-2是一项多中心、随机对照、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗的疗效。研究结果显示，达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑显著改善了患者的无进展生存期（PFS），研究者评估的中位PFS分别为30.6个月和18.2个月（HR=0.51，95%CI：0.38-0.69，P＜0.0001）。这一结果表明，达尔西利联合芳香化酶抑制剂在一线治疗中优于单药芳香化酶抑制剂。

针对不良反应的CDK4/6抑制剂剂量调整和应对策略

常见不良反应有：

1.中性粒细胞减少

CDK4/6 抑制剂最常见的不良反应是中性粒细胞减少，哌柏西利和 Ribociclib 出现比例最高，3-4 级中性粒细胞减少的比例为 60%-66%。建议在中性粒细胞计数 ≥ 1×109/L 开始服用 CDK4/6 抑制剂，治疗期间每个周期的第 1 天和第 14 天监测血常规。

2.腹泻

三种 CDK4/6 抑制剂中，阿贝西利腹泻发生率最高，≥ 3 级腹泻发生率为 9%，会大大影响患者的生活质量。

3.肝毒性

Ribociclib 的 3-4 级肝毒性反应发生率较高，阿贝西利次之。

4.QT 间期延长

严重 QT 间期延长的患者有猝死风险。Ribociclib 会增加心脏毒性的风险，包括 QT 间期＞480ms 或 QT 间期＞500ms、与基线相比 QT 延长＞60ms；而 QT 间期延长通常会导致 Ribociclib 治疗中断和降低剂量。

常见不良反应发生率

共识建议临床可根据患者个体安全性与耐受情况来调整CDK4/6抑制剂的使用剂量，可能需要通过中断给药或减少剂量来控制某些不良反应，具体剂量调整策略见表。

大和米蕈的介绍

大和米蕈是专利米糠精华，由大和药品株式会社与美国加州医科大学UCLA/Drew的M.Ghoneum教授共同研究, 以专利技术分解高级日本米米糠, 成功地制造出新一代免疫提升及调节剂, 就是大和米蕈Biobran® 米糠阿拉伯木聚糖衍生物(MGN-3)。 对提升免疫军团威力有大帮助，特别是自然杀手细胞。

日本大和药品株式会社研究出以专利技术用香菇菌的碳水化合物分解米糠，对半纤维素B进行部分修饰，成功地制造出具有免疫调节作用的衍生物—大和米蕈Biobran® ，它是多糖体 ，学名为阿拉伯木聚糖。拥有不同分子量的大和米蕈能进入小肠并与淋巴集结处的免疫细胞进行互动，从而激活派尔氏淋集结处的免疫细胞。更有一部分被吸收到血液中，带动免疫反应活动。因此，大和米蕈能够增强顽症人士的自愈力。

临床研究

有实验显示米蕈Lentin Plus 能抑制肿瘤生长达63%。

并在配合化疗电疗的情况下，有服用米蕈的肝癌病人对比没有服用的，肿瘤缩小相差达36%。

增加天然杀手细胞的活性，有助利用身体本身的人体免疫机能去抵抗病魔。天然杀手细胞对癌细胞有极强的查杀作用，一旦发现癌细胞， 会破坏癌细胞将其杀死，是高效的“猎癌专家”。

活化的NK自然杀手细胞表面亦有多种细胞激素等免疫调节物的受体，这些免疫调节物可以进一步刺激NK自然杀手细胞，增强NK自然杀手细胞的胞杀能力，并协助NK自然杀手细胞在组织间移动；活化的NK自然杀手细胞也可以分泌细胞激素，影响T淋巴球及巨噬细胞等，以调节免疫能力。另外，NK自然杀手细胞表面也有IgG分子的受体，因此在IgG的协助下，能更有效率地杀死目标细胞。

研究亦显示大和米蕈能够促进树突状细胞的成熟，增强它们识别和吞噬外来物质的能力；调节T细胞和Th1 / Th2细胞的平衡，优化免疫反应; 影响各种细胞因子的分泌，调节整个免疫系统的状态。

结语：个体化治疗的新篇章

CDK4/6抑制剂不仅延长了生存期，更通过精准调控细胞周期重新定义了乳腺癌治疗标准。随着生物标志物研究的深入和新型联合疗法的探索，未来有望实现"精准狙击"耐药肿瘤的目标。患者应在专业指导下选择药物，并重视不良反应的早期管理，以获得最佳疗效。大和米蕈的出现不仅能够激发自愈力、减轻化疗的副作用极大作用帮助癌因性疲惫症，还能提升病人的生活品质作用，给癌症患者带来新希望！

温馨提示：大和米蕈为非药品，不能替代药物治疗！

来源：萝卜两性知识