摘要：该研究首次揭示了体细胞变异在肥厚型心肌病发生发展中的关键驱动作用，通过揭示NAP1L1 p.D349E体细胞变异激活cGAS-STING-IFN信号通路，将心血管疾病的遗传研究从传统的胚系变异层面拓展至了体细胞变异领域，开创了肥厚型心肌病新的遗传致病模式的研究

4月1日，Nature Communications杂志刊发了中国医学科学院阜外医院汪一波团队联合宋雷课题组进行的研究。

该研究首次揭示了体细胞变异在肥厚型心肌病发生发展中的关键驱动作用，通过揭示NAP1L1 p.D349E体细胞变异激活cGAS-STING-IFN信号通路，将心血管疾病的遗传研究从传统的胚系变异层面拓展至了体细胞变异领域，开创了肥厚型心肌病新的遗传致病模式的研究。

研究团队首先通过全外显子测序和液滴数字PCR技术，在基因未明的散发性肥厚型心肌病患者中发现，35%的发现队列和20%的验证队列携带体细胞变异NAP1L1 p.D349E。

该变异在正常人群数据库中未被发现，且主要存在于心肌细胞中。临床数据显示，携带该变异的患者NYHA心功能分级更高，提示其与疾病进展密切相关。

为验证该变异的致病性，研究团队构建了AAV9介导的心肌细胞特异性NAP1L1 p.D349E过表达小鼠模型。

发现相比于给予野生型NAP1L1的小鼠，给予D349E突变型NAP1L1的小鼠在血管紧张素刺激下出现显著的心肌肥厚、纤维化及心功能损伤。

机制上，心肌组织中cGAMP (cGAS-STING通路的第二信使)水平升高，IFN-α/β表达上调，且STING、TBK1磷酸化增强。

此外，突变型干预的小鼠心肌细胞凋亡增加，巨噬细胞浸润显著，进一步验证了炎症微环境对心肌重构的驱动作用。

细胞学实验显示，D349E变异通过削弱NAP1L1与组蛋白H2A/H2B的寡聚化作用，导致核小体稳定性下降。MNase实验间接证实突变细胞中完整核小体数量减少。

细胞质DNA来源分析表明，细胞质中泄漏的DNA主要为核基因组片段，而非线粒体DNA。

进一步研究发现，突变通过激活cGAS-STING通路促进心肌细胞肥大，且旁分泌实验显示突变细胞释放的IFN可诱导邻近细胞ISGs表达，形成“种子效应”。

该研究首次揭示了体细胞变异NAP1L1 p.D349E通过破坏核小体组装，进而激活cGAS-STING-IFN通路，从而驱动心肌肥厚的机制。

这一发现突破了传统对胚系突变的认知框架，首次将体细胞突变引入心肌病领域，开辟了探索体细胞机制在复杂疾病中作用的新方向。此外，该研究证实了STING通路的靶向干预可有效缓解病理表型，为精准治疗的开发提供了重要的理论依据。

中国医学科学院阜外医院汪一波教授和宋雷教授为该论文通讯作者，博士生吕城、夏依旦·阿力木、肖晓、王菲和王继征研究员为该论文共同第一作者。

该研究得到了首都医科大学安贞医院杜杰教授、中国医学科学院基础医学研究所陈厚早教授和西安交大一附院吴岳教授的指导和支持。同时得到了中国医学科学院创新工程、国家自然科学基金、国家重点研发计划和心血管疾病国家重点实验室基础研究基金的支持。

来源：Lv C, Alimu X, Xiao X, Wang F, Wang J, Wang S, Wu G, Zhang Y, Wu Y, Chen H, Hui R, Song L, Wang Y. Somatic NAP1L1 p.D349E promotes cardiac hypertrophy through cGAS-STING-IFN signaling. Nat Commun. 2025 Apr 1;16(1):3140.

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来源：中国循环杂志一点号