摘要：本材料的目的是科学交流，仅供对多发性骨髓瘤治疗感兴趣的医疗保健专业人士阅读。BCMA-ADC药物未在中国获批上市，分享仅针对对BCMA-ADC药物感兴趣的医疗保健专业人士。
本材料的目的是科学交流，仅供对多发性骨髓瘤治疗感兴趣的医疗保健专业人士阅读。BCMA-ADC药物未在中国获批上市，分享仅针对对BCMA-ADC药物感兴趣的医疗保健专业人士。
前言
多发性骨髓瘤（MM）是起源于浆细胞的恶性肿瘤，为第二常见的血液系统恶性肿瘤，近年来发病率逐渐升高[1]，占血液系统恶性肿瘤的10～15%[2]。MM目前尚无法治愈，5年存活率约为50%[3]。大多数MM患者最终会出现疾病复发并对既往治疗产生耐药性，治疗难度上升，因此需有新型治疗方案以改善患者的预后[1]B细胞成熟抗原（BCMA）在浆细胞表面选择性表达，已成为MM治疗的重要靶点之一[1]。靶向BCMA的抗体偶联药物（BCMA-ADC）、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已在复发难治性（RR）MM治疗领域取得一定进展。基于前沿进展，《2025欧洲血液学协会（EHA）-欧洲骨髓瘤网络（EMN）MM循证指南》重磅更新[4]，根据既往耐药情况与治疗线数对靶向BCMA新型治疗方案在RRMM中的应用做出了相应推荐[4]。本文对指南亮点进行汇总解析，以期为临床RRMM患者治疗选择提供借鉴。2025 EHA-EMN MM循证指南BCMA-ADC推荐
《2025 EHA-EMN MM循证指南》指出，RRMM患者二线治疗方案的选择基于既往接受的方案的有效性、毒性、难治性以及患者合并症情况，并给出了二线治疗推荐方案（图1）[4]。图1：RRMM患者二线治疗推荐方案
BCMA-ADC在RRMM二线治疗中的推荐[4]在一线接受基于硼替佐米方案（不含抗CD38单抗）且硼替佐米耐药的患者中，对于接受过来那度胺的患者，可使用BCMA-ADC+泊马度胺+地塞米松（BelaPd）[I, A]。
在接受过硼替佐米为基础的治疗方案（不含来那度胺或抗CD38单抗）且对硼替佐米敏感的患者中，BCMA-ADC+硼替佐米+地塞米松联合（BelaVd）是优先推荐[I, A]。对于接受来那度胺治疗的患者，BelaPd也是有效选择[I, A]。
一线来那度胺耐药、未接受过或对抗CD38单抗敏感的患者，可选择BelaPd、BelaVd方案，来那度胺耐药患者中，BelaPd为优选。
对于来那度胺和硼替佐米均耐药且未接受过或对抗CD38单抗敏感的患者，推荐BelaPd[I, A]。
在来那度胺和达雷妥尤单抗均耐药的患者中，BelaPd是优选[I, A]。
BCMA-ADC在RRMM三线及后线治疗推荐[4]
对于三线、四线治疗的患者，推荐之前未接受过的治疗，包括BelaPd、BelaVd。
对于三重难治（triple-class refractory）的≥3线MM患者，可在三线、四线以及五线及之后接受BelaPd[I,A]。
该推荐更新基于BCMA-ADC在DREAMM-7、DREAMM-8研究中展现出在RRMM治疗中的一定的疗效和耐受性。
DREAMM-7：BCMA-ADC+硼替佐米+地塞米松（BVd）方案对比达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松（DVd）方案治疗RRMM
DREAMM-7研究是一项全球性、开放标签、随机、3期试验，旨在探索BVd对比DVd方案治疗既往接受过≥1线治疗后进展的MM患者的疗效和安全性。研究共纳入494例患者，随机分配至BVd组（n=243）或DVd组（n=251），51%的患者既往接受一线治疗，52%的患者既往接受过来那度胺治疗，其中34%患者对来那度胺耐药，28%的患者存在高危细胞遗传学异常，两组基线特征基本平衡[5-6]结果显示，中位随访28.2个月，BVd组和DVd组的中位无进展生存（PFS）分别为36.6个月和13.4个月（HR=0.41；95% CI，0.31~0.53；P[6]。中位随访39.4个月，BVd组和DVd组的中位总生存（OS）均未达到（HR=0.58；95% CI，0.43~0.79；P=0.00023）；两组的预估中位OS分别为84个月和51个月；BVd组和DVd组24个月的OS率分别为79%和67%；36个月的OS率分别为74%和60%[5]。BVd组和DVd组的ORR分别为83.1%和71.3%；两组的MRD阴性率分别为38.7%和17.9%[5]在安全性方面，两组患者均发生了≥1级不良事件（AE），BVd组95%的患者和DVd组78%的患者发生了3级或更高级别的AE。BVd组患者和DVd组分别有50%和37%的患者报告了严重AE，包括肺炎（11.6% vs 4.07%）、血小板减少症（3.31% vs 1.63%）、贫血（1.65% vs 1.22%）等。此外，BVd组的眼部事件比DVd组更常见（79% vs 29%）[6]DREAMM-8：BCMA-ADC+泊马度胺+地塞米松（BPd）对比泊马度胺+硼替佐米+地塞米松（PVd）治疗复发/难治性MM的疗效和安全性
DREAMM-8研究是一项随机、多中心3期试验，研究共纳入302名患者，随机分为BPd组（n=155）和PVd组（n=147），两组分别有13%和7%的患者合并髓外疾病（EMD）。53%的患者既往接受过一种治疗，14%的患者既往接受过4种或更多的治疗，所有患者既往均曾接受过那度胺治疗。两组基线时存在高危细胞学异常的患者分别为34%和32%[7]。结果显示，中位随访21.8个月时，BPd与PVd的中位PFS（95% CI）分别为未达到（NR；20.6~NR）和12.7个月（9.1～18.5）；两组OS均尚未到达，BPd组具有OS获益趋势（HR=0.77；95% CI，0.53~1.14）[7]。中位随访28.01个月时，BPd组的PFS获益得以维持[8]。BPd组患者的中位PFS为32.6个月（95% CI, 21.1 ～NR），PVd组患者为12.5个月（95% CI, 9.1～17.6）（HR=0.49）。BPd组患者的预计18个月PFS率为63%，PVd组患者为41%。各个亚组均保持了PFS获益，包括具有高危细胞学异常、来那度胺难治、抗CD38难治、先前治疗线数为（LOT）1及≥2 LOT的患者[8]安全性方面，BPd组和PVd组分别有94%的76%的患者发生了3级或更高级别的AE。两组均观察到眼部AE，发生率分别为89%和30%，通过调整BCMA-ADC进行剂量可对BPd组眼部事件进行管理，BPd组因眼部事件停止治疗的比例仅为9%[7]《2025中东和北非专家组建议：BCMA-ADC治疗RRMM临床实践指南》指出眼部不良事件（OAEs）是BCMA-ADC治疗的一种已知不良反应[9]。所有接受BCMA-ADC治疗的患者都应在治疗期间定期接受监测，即使没有症状或其他风险因素[9]。在DREAMM系列研究中，角膜病变和视力量表（KVA）是用于评估眼损伤严重程度的分级系统，同时结合角膜检查结果和最佳矫正视力（BCVA）的变化[9]。眼部不良事件的管理
BCMA-ADC近期发表于《American Journal of Hematology》杂志的《BCMA-ADC相关眼部事件临床管理的指导原则》指出[10]，BCMA-ADC的给药方案需严格遵循处方指导：BVd方案中，按2.5mg/kg每3周一次（Q3W）的频率给药（DREAMM-7研究给药方案）；BPd方案中，首次给药采用2.5mg/kg（第1治疗周期第1天），后续1.9mg/kg（每4周一周期的第1天）（DREAMM-8研究方案）。针对眼部不良反应事件，该指导原则对BCMA-ADC剂量调整进行了推荐（表1）[10]。2025 EHA-EMN MM循证指南BCMA CAR-T推荐
BCMA CAR-T在RRMM二线治疗中的推荐[4]
对于适合CAR-T细胞治疗且对一线来那度胺耐药、未接受过或对抗CD38单抗敏感的患者，如果可及，应选择cilta-cel[I, A]。
在来那度胺和硼替佐米均耐药且未接受过或对抗CD38单抗敏感的患者中，推荐使用cilta-cel[I, A]。
在来那度胺和达雷妥尤单抗均耐药的患者中，cilta-cel是优选[I, A]。
BCMA CAR-T在RRMM三线及后线治疗推荐[4]
对于三线、四线治疗的患者，推荐之前未接受过的治疗，包括cilta-cel、ide-cel方案。
对于三重难治（triple-class refractory）的≥3线MM患者，推荐接受cilta-cel、ide-cel治疗。
cilta-cel在CARTITUDE-4研究中展现出在RRMM治疗中的一定的疗效和耐受性。
CARTITUDE-4研究：BCMA CAR-T与标准疗法（SoC）在治疗来那度胺难治性MM患者中的疗效和安全性
CARTITUDE-4研究是一项国际、随机、开放标签的3期试验，旨在评估靶向BCMA CAR-T（cilta-cel）疗法对比SoC[泊马度胺+硼替佐米+地塞米松（PVd）或达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松（DPd）]在既往接受过1～3线治疗（包括一种PI和一种IMiD）且对来那度胺耐药的复发MM患者中的疗效和安全性。研究共纳入419例患者，随机分配至cilta-cel组（n=208）或SoC组（n=211），cilta-cel组和SoC组分别有59%和63%的患者合并高危细胞遗传学异常；50%和46%的患者对PI耐药；23%和21%的患者抗CD38单抗耐药，两组基线特征基本平衡。研究的主要终点是PFS[11]。
结果表明，中位随访34个月时，cilta-cel组和标准治疗组中位OS均未达到（NR）（HR，0.55；95% CI，0.39-0.79，P=0.0009）。30个月的OS率分别为76%和64%，预设亚组的OS获益率基本保持不变。30个月的PFS率分别为59%和26%。cilta-cel与标准治疗≥CR率分别为77%和24%，ORR分别为85%和67%，总体MRD阴性率分别为62%和18%[12]。
安全性方面，接受cilta-cel治疗的176名患者中，134名（76.1%）患有细胞因子释放综合征（CRS；3-4级，1.1%；无5级），8名（4.5%）患有免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（均为1级或2级），1名患有运动和神经认知症状（1级），16名（9.1%）患有脑神经麻痹（2级，8.0%；3级，1.1%），5名（2.8%）患有CAR-T相关周围神经病变（1级或2级，2.3%；3级，0.6%）[11]。
BCMA CAR-T临床管理
CRS的危险因素
MM患者CAR-T细胞治疗后CRS的发生率可高达90％，其中3～5级CRS发生率为5％左右[13]。Nature子刊发表综述显示，CAR-T治疗CRS的危险因素包括恶性肿瘤的高淋巴结和/或骨髓负荷、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分体能状态差、治疗前血清炎症标志物升高、基线低血小板计数、接受和/或需要桥接治疗、强化清淋化疗、高CAR-T细胞剂量和高CAR-T细胞峰值血液水平[14]。CRS事件的管理
CRS的临床表现多样，与受累的组织器官有关，其中发热是常见的首发表现。如果3周内出现以下4种症状或体征之一，即应考虑CRS：①发热，体温≥38 ℃；②低血压，收缩压＜90 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）；③动脉血氧饱和度＜90％；④出现器官毒性。《嵌合抗原受体T细胞治疗多发性骨髓瘤中国血液临床专家共识（2022年版）》对CRS的分级和管理做出了推荐（表2，表3）[13]。表2：CRS分级评估指标及依据
表3：CRS分级管理建议
2025 EHA-EMN MM循证指南BCMA双抗推荐
BCMA双抗在RRMM三线及后线治疗推荐[4]
对于三重难治≥3线MM患者，可选择特立妥单抗[ll，B]、埃纳妥单抗治疗[ll，B]。
对于三重难治且对CAR-T细胞治疗或ADC耐药的MM患者，可选择特立妥单抗、埃纳妥单抗。
特立妥单抗在MajesTEC-1研究中展现出在RRMM治疗中的一定的疗效和耐受性。
MajesTEC-1研究是1/2期、开放标签、多中心临床试验，旨在评估特立妥单抗治疗既往接受过至少三线治疗[包括接受免疫调节剂（IMiDs）、蛋白酶体抑制剂（PIs）和抗CD38单抗]的RRMM的有效性和安全性[17]。研究共纳入165例RRMM患者，28例（17.0%）伴髓外疾病，25.7%至少存在1个高危细胞遗传学异常，12.3%疾病分期为ISS Ⅲ期，77.6%为三重暴露（既往中位治疗线数为5）。研究递增给药（SUD） 1 [0.06mg/kg]和SUD 2 [0.3mg/kg]），以推荐的2期剂量（RP2D；1.5mg/kg皮下）每周一次注射。主要终点为客观缓解率（ORR）[15]。结果显示，中位随访30.4个月时，ORR为63.0%，46.1%患者获得完全缓解或更佳（≥CR）。中位PFS和中位OS分别为11.4个月和22.2个月。对于≥CR的患者，中位PFS和中位OS尚未达到，预估30个月的PFS和OS率分别为61.0%和74.2%[15]。
在安全性方面，血液学AE（任何级别/3级或4级）包括中性粒细胞减少症（72%/65%）、贫血（55%/38%）、血小板减少症（42%/23%）和淋巴细胞减少症（36%/35%）。79%的患者发生感染（55%为3/4级），新发≥3级感染的发生率普遍随时间推移而下降，导致剂量减少（n=1）或停药（n=8；其中5例因感染引起）的AE并不常见，未报告新的安全信号[15]。
BCMA双抗临床管理
感染的筛查与监测
BCMA双抗治疗中的感染问题引发临床关注[16-17]。《BCMA双特异性T细胞接合器治疗多发性骨髓瘤中国临床专家共识（2025年版）》指出，在使用BCMA双抗治疗前，推荐对RRMM患者进行基线感染状态评估。对于有症状的患者，建议进行病原学检查，包括血液、尿液、痰液和粪便培养等，此外，建议对所有接受双抗治疗的MM患者进行基线巨细胞病毒、EB病毒、乙型/丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒的血清学或分子筛查[16]。感染事件的管理
预防为了简化诊疗流程并改善患者结局，近期发表于《Blood Advances》杂志上的一篇研究表明，推荐将预防性免疫球蛋白替代疗法（IgRT）作为当前SOC，适用于接受双抗治疗的MM患者。无论IgG水平或感染史如何，处方静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）或皮下注射免疫球蛋白（SCIG）对于接受双特异性抗体治疗的MM患者是简单且安全性良好的选择[17]。
《BCMA双特异性T细胞接合器治疗多发性骨髓瘤中国临床专家共识（2025年版）》推荐明确病原体后，应进行针对性治疗；对于无法明确病原体的患者，尤其是合并中性粒细胞减少症的患者，推荐使用广谱抗生素，如第三代头孢菌素或碳青霉烯类等[16]。
抗病毒治疗方案和持续时间应根据具体病原学类型决定。在抗病毒治疗期间，建议暂时停止BCMA双抗治疗，直至感染症状得到临床缓解或病毒载量显著下降。对于侵袭性真菌感染患者，如侵袭性念珠菌病或曲霉病，应根据相应指南进行治疗，治疗期间建议暂停BCMA双抗治疗，直至患者症状消退[15]。
结语
靶向BCMA治疗丰富了MM的治疗选择，为MM治疗带来了新突破。前沿研究结果的披露与权威指南的更新，为BCMA的临床管理提供了指导和借鉴。未来期待靶向BCMA治疗更多的研究披露，持续推动MM临床诊疗水平的进步。
审批号:NX-CN-MMU-PSTR-250013
有效期至2027年9月10日
此材料为GSK所有
BCMA-ADC药物尚未在中国获批上市
声明：本材料的目的是科学交流，可能包含未在中国获批的产品，或有关药品未在中国获批的适应症、用法用量和适用人群。GSK只推荐已批准上市的药品按中文说明书进行处方。仅供医疗保健专业人士阅读，请勿传播本资料。
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来源：灵科超声波
