摘要：癌症研究领域出现了一个颠覆性发现：来自周围组织的物理压力能够激活癌细胞内隐藏的侵袭性程序，使原本专注于快速增殖的肿瘤细胞转变为更具威胁性的转移性表型。路德维希牛津大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心的联合研究团队在《自然》杂志上发表的突破性研究表明，肿瘤微环境中的机械

信息来源：https://scitechdaily.com/how-physical-stress-pushes-cancer-cells-into-dangerous-new-states/

癌症研究领域出现了一个颠覆性发现：来自周围组织的物理压力能够激活癌细胞内隐藏的侵袭性程序，使原本专注于快速增殖的肿瘤细胞转变为更具威胁性的转移性表型。路德维希牛津大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心的联合研究团队在《自然》杂志上发表的突破性研究表明，肿瘤微环境中的机械应力不仅仅是癌症发展的被动背景，而是积极驱动表观遗传重编程的关键因素。

这项基于斑马鱼黑色素瘤模型的研究揭示了一个令人震惊的现象：当癌细胞面临严格的物理限制时，它们会放弃快速分裂的策略，转而激活"神经元侵袭"程序。这种转变使癌细胞获得了前所未有的迁移能力和组织浸润特性，同时对传统治疗方法表现出更强的抗性。更重要的是，这种转化过程完全通过表观遗传机制实现，意味着癌细胞无需改变其DNA序列就能获得全新的恶性特征。

研究发现的核心机制围绕HMGB2蛋白展开。这种具有DNA弯曲功能的蛋白质在感知机械压力时会与染色质结合，从根本上重塑遗传物质的包装方式。通过这种重组，HMGB2暴露了与侵袭行为相关的基因组区域，使这些原本沉默的基因能够被激活表达。结果是癌细胞在失去部分增殖能力的同时，获得了更强的侵袭性和耐药性。

细胞防御机制的双刃剑效应

新的研究表明，周围组织的物理压力会引发癌细胞隐藏的表观遗传变化，使它们不那么专注于生长，但更具侵入性和抵抗力。图片来源：股票

研究团队还发现了癌细胞应对机械压力的精妙适应策略。面对外部物理限制时，黑色素瘤细胞会重塑其内部细胞骨架，在细胞核周围形成类似笼子的保护结构。这种防御机制涉及LINC复合物，这是连接细胞骨架与核膜的分子桥梁系统，其主要功能是保护细胞核免受压力诱导的破裂和DNA损伤。

然而，这种看似保护性的适应反应却产生了意想不到的恶性后果。细胞在构建核保护系统的同时，也为表观遗传重编程创造了条件。LINC复合物不仅保护了细胞核的完整性，还可能参与了染色质结构的重新组织，为HMGB2发挥作用提供了必要的分子环境。

这种发现具有深远的治疗意义。路德维希牛津大学的理查德·怀特教授指出，癌细胞能够根据环境线索在不同状态间快速切换的能力给治疗带来了重大挑战。传统的癌症治疗策略主要针对快速分裂的细胞，但这些方法可能会错过那些已经转变为侵袭性、耐药表型的癌细胞。

这一观察结果解释了为什么许多癌症患者在初期治疗显示良好效果后，仍会出现复发和转移。那些在机械压力下转化的癌细胞可能在治疗期间处于相对静止状态，从而逃脱了以快速分裂细胞为目标的化疗药物的攻击。一旦治疗结束，这些具有侵袭性特征的细胞就会成为疾病复发的种子。

肿瘤微环境的重新认知

这项研究从根本上改变了科学界对肿瘤微环境作用的认识。长期以来，研究人员主要关注化学信号如生长因子、细胞因子和代谢物对癌细胞行为的影响。虽然物理因素如组织硬度和机械压力的重要性已被认识到，但它们通常被视为次要因素。

新研究表明，物理环境不仅与化学环境同等重要，在某些情况下甚至可能起主导作用。机械应力能够直接触发表观遗传变化，这意味着肿瘤的物理特性——如组织密度、细胞外基质硬度和空间限制——可能是决定癌症发展轨迹的关键因素。

这种认识对癌症预防和早期干预策略具有重要启示。如果物理环境是驱动癌细胞恶性转化的重要因素，那么通过改变肿瘤微环境的机械特性可能成为新的治疗途径。例如，使用药物改变肿瘤组织的硬度，或者通过物理方法减少对癌细胞的机械压力，都可能阻止或逆转恶性转化过程。

研究还揭示了表观遗传调控的复杂性。传统观点认为，表观遗传变化主要由细胞内的生化过程驱动，如DNA甲基化、组蛋白修饰等。然而，新发现表明外部物理力量也能成为表观遗传重编程的强大驱动因素，这为理解基因表达调控开辟了全新维度。

治疗策略的革新方向

基于这些发现，研究团队正在探索阻止甚至逆转侵袭性转化的新疗法。通过识别参与机械应力诱导转化的关键分子，科学家们希望开发出能够干预这一过程的靶向药物。HMGB2蛋白作为机械应力感应和表观遗传重编程的核心调节因子，可能成为有希望的治疗靶点。

此外，LINC复合物的双重作用也提供了治疗干预的机会。虽然这些蛋白质复合物在保护细胞核方面发挥重要作用,但如果能够精确调节其功能，可能既能维持细胞的基本完整性，又能阻止有害的表观遗传重编程。

这种基于物理生物学的治疗策略代表了癌症研究的新前沿。与传统的化学药物治疗不同，物理干预可能提供更精确、副作用更小的治疗选择。例如，通过超声波、磁场或其他物理手段来调节肿瘤微环境的机械特性，可能成为未来癌症治疗的重要组成部分。

研究团队强调，理解癌细胞如何感知和响应机械信号，以及这些信号如何转化为表观遗传变化，将为开发新一代癌症治疗方法提供理论基础。这不仅包括直接靶向机械感应通路的药物，还包括通过改变物理环境来预防癌症恶性进展的策略。

来源：人工智能学家