摘要：幽门螺杆菌（Hp）是全球范围内感染率最高的胃部致病菌之一，其根除治疗能够显著降低胃癌、消化性溃疡等疾病的发生风险。然而，传统的抗生素疗法由于其广谱杀菌性，往往导致肠道菌群失调，引发腹泻、耐药性增强及免疫功能异常等不良反应。本文系统探讨了幽门螺杆菌根除治疗与肠道
原文刊发于《中华结直肠疾病电子杂志》，2025,14(04): 359-363
摘要
幽门螺杆菌（Hp）是全球范围内感染率最高的胃部致病菌之一，其根除治疗能够显著降低胃癌、消化性溃疡等疾病的发生风险。然而，传统的抗生素疗法由于其广谱杀菌性，往往导致肠道菌群失调，引发腹泻、耐药性增强及免疫功能异常等不良反应。本文系统探讨了幽门螺杆菌根除治疗与肠道菌群失调之间的相互作用。一方面，尽管主流铋剂四联疗法在根除幽门螺杆菌方面效果显著，但该疗法会显著减少肠道菌群的多样性，破坏短链脂肪酸的代谢，削弱肠道屏障的保护功能。另一方面，幽门螺杆菌感染通过释放毒力因子改变胃内微环境，间接加剧了肠道菌群失调。新型疗法，如钾离子竞争性酸阻滞剂双联疗法、含有米诺环素的方案及益生菌辅助治疗，能够减轻菌群扰动，但仍然存在菌株特异性疗效差异及耐药性风险增加等问题。展望未来，需结合靶向递送技术、中西医结合以及人工智能等先进技术，制定个体化治疗策略，构建兼顾杀菌、黏膜修复与微生态平衡的精准治疗体系，以实现根除疗效与长期肠道健康的平衡。
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是全球范围内感染率最高的胃部致病菌之一，大约有44亿人携带此菌，感染率约为48.5%[1]。Hp作为全球半数人口感染的慢性致病菌，与多种疾病密切相关。而肠道菌群是人体肠道生态系统的关键组成部分，它通过屏障保护、免疫调节和代谢调控来维护宿主的健康状态。一旦肠道菌群失调，可能会触发全身性疾病链式反应。因此，制定副作用小且有效的Hp根除方案显得尤为关键。目前，个性化治疗、益生菌联合使用、中西医结合疗法以及粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）等方法已成为相关研究热点。未来，Hp的治疗将拥有更多样化和精准化的选择。一、Hp及目前根除治疗的现状
1．Hp概述
Hp是一种能够适应胃部极端环境的革兰氏阴性菌，传播途径为胃－口、口－口和粪－口途径[2]。Hp通过尿素酶分解尿素产生氨来中和胃酸，并依赖其螺旋形态及多根带鞘鞭毛穿透黏液层，定植于胃上皮细胞表面。其核心毒力因子包括细胞毒素相关基因A蛋白（cytotoxin-associated gene A protein，CagA蛋白）和空泡化细胞毒素A（vacuolating cytotoxin A，VacA）[2]。2．根除Hp的重要性与局限性
有研究表明，2014年至2023年，我国Hp感染率为42.8%[1]，其与慢性胃炎、消化性溃疡及胃癌之间的强关联性被广泛证实。根除Hp治疗是降低胃癌发生风险的关键策略之一。Hp感染还通过破坏胃黏膜屏障、引发慢性炎症及氧化应激，导致铁、维生素C等关键营养素吸收障碍，加剧营养不良和贫血风险[3]。然而，根除Hp可能削弱对某些疾病的天然保护作用，例如增加炎症性肠病、胃食管反流病、食管腺癌及哮喘的风险，推测可能与Hp感染调节免疫平衡或抑制胃酸过度分泌相关[4]。3．根除Hp的主流方案
当前国内广泛采用的根除Hp的方法是铋剂四联方案（bismuth quadruple therapy，BQT）。该方案结合了质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）、铋剂以及两种抗生素。其优势在于高根除率和减少耐药菌的产生[5]。另外，高剂量双联方案，即PPI与阿莫西林联合，高剂量、高频次给药，因其用药简便和较低的阿莫西林耐药率，患者依从性优于BQT，且根除率与BQT相当。鉴于Hp对克拉霉素的耐药率高达20%~50%，标准三联方案（PPI+阿莫西林+克拉霉素）的疗效显著降低，不再作为首选治疗方案。除此之外，序贯方案和混合方案也是临床常用的治疗方案。4．新型治疗策略的探索
钾离子竞争性酸阻滞剂是一类新型的抑酸药物，它通过阻断H+-K+-ATP酶的钾离子通道，竞争性阻滞钾离子与酶的结合，具有快速起效和作用强的特点，如沃诺拉赞、替戈拉生等药物。目前，沃诺拉赞与阿莫西林的双联疗法是一种有潜力的新型方案。研究表明[6]，其7天疗程有较高的根除率，与沃诺拉赞的三联疗法效果相当，同时对肠道菌群的多样性影响较小。同样，联合替戈拉生与阿莫西林的双联疗法也显示出高根除率、高临床症状缓解率以及低不良反应的优良性，对肠道微生物群的影响轻微且可逆。研究表明[7]，包含米诺环素和甲硝唑的四联方案对肠道菌群的破坏小，根除后42天菌群多样性可恢复至基线水平，根除率可达85%~90%。目前最新的指南推荐上述治疗方案用于青霉素过敏的Hp感染人群[5]。肠道微生物群落中，细菌占主导地位，特别是拟杆菌门和厚壁菌门[8]。它们通过消化代谢、免疫调节及屏障防御三大功能网络，与宿主形成了互利的共生关系。在宿主的消化代谢过程中，肠道菌群通过富集糖苷水解酶来分解宿主无法自行消化的植物多糖，并通过发酵过程产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）。SCFAs不仅成为肠上皮细胞主要能量源，还通过G蛋白偶联受体通路参与调控宿主的能量代谢[9]在免疫调节方面，特定的菌群成分（例如脆弱拟杆菌的荚膜多糖PSA）能够激活树突细胞，促进CD4+T细胞增殖，并平衡Th1/Th2的免疫反应。同时，代谢产物腺苷三磷酸有助于诱导Th17细胞的分化，从而促进免疫发育。菌群通过菌种间的协同作用，并与宿主免疫系统相互作用，在免疫激活与耐受之间形成动态平衡，最终建立对共生菌的免疫耐受状态[10]。在屏障防御方面，肠道菌群通过营养竞争、分泌抗菌肽及生态位占据形成"定植抗性"，竞争性排斥病原体。这些机制共同构成了生物屏障，有效抵御了外源病原的入侵，并防止内源菌群失调。2．Hp感染与肠道菌群的关系
Hp影响肠道菌群的具体机制尚未完全明确，我们可以提出一些假设。首先，Hp通过释放脲酶等代谢产物，改变胃内微环境，抑制胃酸分泌，并释放CagA蛋白等毒力因子，导致胃内菌群α多样性显著下降。具体表现为，变形菌门和螺杆菌属过度增殖，而厚壁菌门、拟杆菌门等共生菌的丰度明显减少[11,12]，胃酸屏障的破坏使得更多的微生物到达远端肠道，进而引起肠道菌群的改变。其次，有研究显示[13]，Hp感染的个体丁酸盐等SCFAs的产生水平降低，而SCFAs在调节肠道稳态中扮演关键角色。最后，Hp感染通过CagA介导的黏膜共免疫反应以及VacA对细胞极性的损害和对宿主信号通路的影响，改变免疫表型并促进炎症发生，从而导致肠道菌群失调[14]。3．Hp根除治疗对肠道菌群的影响及其机制
在Hp的根除治疗中，尽管抗生素的使用能够有效消灭病原体，但其对肠道菌群的稳态造成了干扰。广谱抗生素的广泛使用导致肠道菌群α多样性指数显著降低，而大肠杆菌、变形杆菌等机会致病菌可能异常增生。从短期效应来看，SCFAs产生菌（例如毛螺菌科、瘤胃球菌科）数量减少，会削弱肠道屏障的完整性。长期观察显示，部分患者的肠道菌群组成甚至呈现不可逆性改变。其病理生理机制涉及多重屏障功能障碍以及生物屏障，敏感菌群被抑制可导致艰难梭菌等耐药菌的定殖，进而引发感染性腹泻。化学屏障受损表现为SCFAs合成减少和胆汁酸代谢异常，进而加剧肠道炎症风险。免疫屏障受损源于调节性T细胞功能障碍和抗原呈递受阻，可能加速过敏性疾病或自身免疫疾病的发展进程[14]。
此外，长期的PPI治疗通过抑制胃酸分泌，显著削弱了胃内的酸性屏障功能，导致胃pH值升高。从而促进口腔来源的细菌（例如放线菌科、链球菌科及唾液乳杆菌等）在肠道内的异常定殖，形成了具有"口腔化"特征的肠道菌群[15]。
4．Hp根除治疗后常见不良反应
在Hp根除过程中，患者可能出现多种药物相关的不良反应。主要与使用的抗生素有关，尤其以胃肠道反应最为常见。例如，甲硝唑和克拉霉素常导致恶心、呕吐等消化道症状。阿莫西林可能引起腹泻，严重者发展为伪膜性结肠炎。四环素则易引起舌炎及肛门瘙痒等局部刺激症状[16]。此外，甲硝唑和克拉霉素还可能通过唾液分泌导致味觉异常，表现为金属味或味觉减退[17]。铋剂在短期内使用可能导致黑便或舌苔染色[18]。PPI总体具有良好的耐受性，但长期高剂量使用可能增加骨折的风险，并可能干扰维生素B12和铁的吸收，偶可见头痛、腹泻等不良反应[19]。三、优化Hp治疗方案的研究现状与探讨
1．益生菌辅助治疗
针对Hp感染的治疗，当前研究已向多模态精准干预转型。近年来，多项研究探索了不同种类、用法及疗程的益生菌作为辅助治疗对Hp根除疗效及治疗耐受性的影响。有研究显示[20]，双歧杆菌四联活菌片（含婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌及蜡样芽孢杆菌）联合14天BQT疗法，以每日9片，连续28天的长程干预方案虽未显著提高根除率，但显著降低了胃肠道不良事件发生率，促进了治疗结束后2周菌群多样性的恢复。
布拉酵母菌粉（500 mg，2次/日）采用分阶段给药策略，即在最初10天联合标准三联疗法，随后的14天单独使用布拉酵母菌粉进行维持治疗，整个疗程持续24天，这种协同方案根除率达到75%[21]，显著优于单纯三联组疗法的65.2%。同时将总体不良反应率降低至18.7%，并保持了拟杆菌属等有益菌的丰度，避免了铋剂相关的变形菌门扩增。这些研究揭示了益生菌通过多机制发挥协同效应，短疗程（14天）与抗生素联合使用可有效降低黏膜炎症和药物毒性，而长程干预（24至28天）则通过调节胃、肠和口腔菌群平衡，缓解由抗生素诱导的生态失衡。然而，益生菌辅助治疗在提高Hp根除率方面仍存在不少争议。
2．中药辅助治疗
临床研究表明，中西医结合疗法在辅助Hp根除治疗方面展现出显著优势。胡峰等[22]采用半夏泻心汤与香砂六君子汤的加减法，结合针刺疗法（包括夹脊穴、中脘、足三里等穴位），并配合BQT四联疗法的治疗方案，其治疗结果显示，中西结合组Hp转阴率达100%，显著优于单用西医治疗组的80%（PPP[23]的研究证实，中药复方联合标准三联疗法对于Hp的根除率达82.67%，显著高于单用西药组的61.33%（P研究一致表明中医药在减少西药相关不良反应方面具有潜在优势。然而，当前研究多集中在中国地区，存在研究质量参差、标准化程度不足等问题。因此，需开展更多高质量的国际多中心研究来验证疗效。未来的研究需借助类器官模型与空间转录组技术，揭示中草药活性成分在胃黏膜修复与免疫调节中的时空作用网络，并通过多中心随机对照试验建立剂量－效应关系模型，为个体化治疗提供循证医学依据[24]。3．纳米颗粒靶向治疗
传统的治疗Hp感染的方法面临诸多挑战，包括胃部药物滞留时间短、靶向性不足、耐药性增加以及肠道菌群失调等问题。相比之下，基于纳米颗粒的靶向药物递送系统则显示出其优势。纳米颗粒以其亚微米级的尺寸特性，能够有效穿透胃黏液层，直接作用于黏膜下细菌的定植位点。同时，通过表面的功能化修饰，实现对病原体特异性识别和结合，从而显著提升局部药物浓度。确保疗效的同时，减少了耐药性的发生和对肠道菌群的干扰。目前，纳米颗粒作为药物递送载体，具有多种形式，能够承载不同类型的药物，并通过多种作用机制发挥作用，但仍然存在一定的局限性。
Yu等[25]研发的酸响应型Fe-HMME@DHA@MPN纳米颗粒，在胃酸环境中快速释放铁离子和二氢青蒿素，通过芬顿反应（Fenton反应）生成羟基自由基，同时超声增强单线态氧产生，协同杀灭Hp。该体系联合超声可实现99.99%杀菌率和94.5%生物膜清除率。但依赖于超声设备，并且长期蓄积风险等因素可能限制其应用范围。由Zou等[26]设计的FU/ML-LA/EB NPs通过岩藻多糖的修饰，有效减少了黏液黏附，能够靶向宿主细胞并被内化。该方案避免了抗生素的使用，显著降低了Hp负荷，并减少了耐药风险，然而，长期对胃肠黏膜的安全性仍需进一步评估。4．FMT治疗
FMT在治疗多种胃肠道疾病方面显示不同疗效。目前证据显示，FMT在炎症性肠病方面则表现出显著的临床缓解效果（RR：1.70，95%CI：1.12~2.56）[27]。Zhao等[28]的研究表明，FMT在Hp根除治疗中能有效改善胃肠道症状，在第10周时，接受FMT治疗组的腹泻评分明显低于安慰剂组，能够缓解Hp感染和BQT治疗引起的不适，提升患者的生活质量。在调节肠道菌群方面，FMT能够有效改善BQT治疗导致的肠道菌群α多样性降低。经过一周干预，肠道菌群多样性即显著回升并逐步恢复至基线水平。同时，FMT还能增加有益菌群如放线菌门和双歧杆菌属的丰度，从而促进肠道微生态的平衡。此外，FMT对耐药基因的表达也具有积极作用，干预三周后，红霉素核糖体甲基化酶基因和四环素耐药基因Q等耐药基因的水平趋向正常，这有助于减少抗生素治疗引起的耐药基因异常表达，降低耐药性风险，保持肠道菌群对抗生素的敏感性。
洗涤微生物群移植的初步研究数据表明[29]其在根治Hp方面的潜力，根除率达到40.6%。并且，相较于传统益生菌，FMT展现了更高的菌株多样性和细菌载量。尽管目前研究仍受限于样本量小等问题，但在面临全球Hp抗生素耐药率持续上升严峻的形势下，以FMT、洗涤微生物群移植为代表的新型微生态疗法为根除Hp感染，尤其是对难治性Hp感染的治疗，提供了重要的替代选择。综上所述，传统的根除Hp疗法对肠道菌群造成的短期破坏以及可能的长期影响不容忽视。因此，临床决策需权衡个体风险收益比，推进个性化治疗，关注新型疗法，使用多学科联合、跨学科技术融合等推动治疗范式的快速革新。
参考文献：苟亚妮, 申群斌, 张丽, 卢佳佳. 幽门螺杆菌根除治疗与肠道菌群失调的互作机制、挑战与干预策略探究[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2025, 14(04): 359-363. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2025.04.008
医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。
来源：医脉通消化科一点号