摘要：炎症性肠病 (IBD) 是一种以慢性、复发性肠道炎症为特征的复杂疾病，主要包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)。该疾病的临床诊断与长期管理面临重要挑战：目前依赖侵入性的内镜检查和组织病理学活检作为诊断"金标准"，不仅给患者带来显著的身心负担和操作风
炎症性肠病 (IBD) 是一种以慢性、复发性肠道炎症为特征的复杂疾病，主要包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)。该疾病的临床诊断与长期管理面临重要挑战：目前依赖侵入性的内镜检查和组织病理学活检作为诊断"金标准"，不仅给患者带来显著的身心负担和操作风险，也难以满足疾病活动度频繁监测的需求。因此，开发无创、高精确性的新型生物标志物成为临床迫切需求。随着液体活检技术的快速发展，唾液因其无创、采集便捷、成本低廉和患者依从性高等优势，成为理想的检测载体。唾液与血液在分子组成上具有高度相关性，蕴含着反映全身性疾病状态的重要信息。然而，全唾液中的生物活性分子易受环境中酶降解的影响，导致低丰度标志物检测稳定性不佳。外泌体——这种由细胞分泌的纳米级脂质双分子层囊泡，能够有效保护内部功能性miRNA免遭降解，并具有细胞源特异性，成为克服上述技术瓶颈的关键。
近日，北京大学人民医院消化内科陈宁主任团队联合北京大学口腔医院陈峰教授于国际期刊International Journal of Molecular Sciences (JCR Q1)上发表了一项研究《Identification of Salivary Exosome-Derived miRNAs as Potential Biomarkers for Non-Invasive Diagnosis and Proactive Monitoring of Inflammatory Bowel Disease》，探讨了唾液来源的外泌体miRNA作为IBD新型无创生物标志物的潜力。
图 1. 唾液外泌体收集与分离示意图
核心发现
① IBD患者唾液外泌体miRNA表达谱发生改变
在发现队列中，与健康对照 (HC) 相比，IBD患者唾液外泌体中共有23个miRNA显著上调，6个miRNA显著下调。对CD亚组进行分析：鉴定出13个显著上调的miRNA (如hsa-miR-451a, hsa-miR-378f, hsa-miR-4516, hsa-miR-205-5p等) 和3个显著下调的miRNA (hsa-miR-29b-2-5p, hsa-miR-34c-5p, hsa-miR-590)。对UC亚组进行分析：显示出更广泛的改变，共有54个miRNA显著上调，2个miRNA (hsa-miR-34c-5p, hsa-miR-934) 显著下调。这些发现表明，IBD及其亚型具有独特的外泌体miRNA表达特征。
② 疾病活动期与缓解期之间存在动态变化的miRNA标志物
研究发现，多个miRNA的表达水平随疾病活动状态而动态变化。在CD患者中，15个miRNA在活动期的表达显著高于缓解期，其中14个在活动期CD中的表达也显著高于HC和缓解期患者。在UC患者中，4个miRNA (hsa-let-7f-2-3p, hsa-miR-122-5p, hsa-miR-187-5p, hsa-miR-9985) 在缓解期的表达显著低于活动期。其中，hsa-miR-9985在活动期UC中的表达显著高于缓解期和HC组。
③ 唾液外泌体miRNA与临床炎症指标及疾病活动度显著相关
研究发现，多个差异表达的miRNA与临床常规指标 (CRP、ESR) 和疾病活动指数 (CDAI、Mayo评分) 存在显著统计学相关性。具体表现为：与CRP水平正相关：hsa-miR-205-5p (p=0.045, r=0.413) 和 hsa-miR-451a (p=0.028, r=0.449)。与ESR水平正相关：hsa-miR-16-5p (p=0.037, r=0.429), hsa-miR-199b-3p (p=0.021, r=0.470), hsa-miR-203a-3p (p=0.048, r=0.407)。与疾病活动指数 (CDAI)强相关：hsa-miR-16-5p (p=0.035, r=0.648) 和hsa-miR-199b-3p (p=0.011, r=0.749)。值得注意的是，miR-199b-3p与CDAI的相关性 (r=0.749) 甚至强于CRP (r=0.706) 和ESR (r=0.736) 与CDAI的相关性。
④ 独立验证队列确认8-miRNA特征谱，并锁定5个与活动性相关的核心标志物
在更大的独立验证队列 (n=120) 中，通过qRT-PCR成功验证了发现阶段筛选出的8个miRNA (hsa-miR-1246, hsa-miR-142-3p, hsa-miR-142-5p, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-223-3p, hsa-miR-301a-3p, hsa-miR-4516, hsa-miR-451a) 在IBD患者中显著高表达。其中，5个miRNA (hsa-miR-1246, hsa-miR-142-3p, hsa-miR-16-5p, hsa-miR-301a-3p, hsa-miR-4516) 的表达水平与疾病活动性高度一致：在活动期升高，在缓解期下降并接近健康对照水平。
⑤ ROC分析证实其卓越的诊断与鉴别诊断效能 (图2)
鉴别诊断 (IBD vs. HC)：单个miRNA中，hsa-miR-1246和hsa-miR-16-5p的AUC最高 (均为0.85)。通过逻辑回归构建组合模型后，效能大幅提升：在hsa-miR-16-5p + hsa-miR-4516组合中，AUC = 0.925；在五联miRNA组合 (全部5个核心miRNA)中，AUC = 1.000。
活动性判别 (活动期 vs. 缓解期) ：单个miRNA的AUC在0.65 (miR-1246) 到 0.77 (miR-301a-3p) 之间。在hsa-miR-16-5p + hsa-miR-4516组合中，AUC = 0.82；在五联miRNA组合中，AUC = 0.86。
图2. 唾液外泌体miRNAs用于炎症性肠病筛查与活动性预测的验证
结论与展望
该研究首次系统地证明了唾液外泌体miRNA作为IBD无创生物标志物的临床价值。唾液无创，便于重复采集，利于动态监测和治疗反应评估；未来，通过大规模、多中心的前瞻性研究进一步验证，有望革新IBD的临床诊疗模式，实现真正的无创化、精准化动态管理。
作者信息
北京大学人民医院消化内科杨丛艺为本文第一作者；北京大学人民医院消化内科陈宁及北大口腔医院陈峰为本文共同通讯作者。本研究得到国家自然基金委面上项目、北自然京津冀联合项目，北京大学人民医院研究与发展基金等的支持。
致谢
北京大学陈宁教授&陈峰教授
团队供稿
参考文献
[1] Yang, C.; Chen, J.; Zhao, Y.; Xu, Y.; Wu, J.; Xu, J.; Chen, F.; Chen, N. Identification of Salivary Exosome Derived miRNAs as Potential Biomarkers for Non-Invasive Diagnosis and Proactive Monitoring of Inflammatory Bowel Disease. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 7750. https://doi.org/10.3390/ijms26167750
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来源：医脉通消化科一点号