学术前沿 | J Hepatol：吉大一院吕国悦教授团队开发靶向线粒体形态的胆管癌治疗新策略

摘要：胆管癌是肝胆系统常见恶性肿瘤，全球年发病率以3%-5%的速度逐年递增。由于早期症状隐匿，约75%的患者确诊时已失去手术机会。对于晚期胆管癌患者，顺铂联合吉西他滨是指南推荐的一线治疗方案，然而中位总生存期仅12个月左右，提示胆管癌可能对该化疗方案存在天然耐药。

导读

胆管癌是肝胆系统常见恶性肿瘤，全球年发病率以3%-5%的速度逐年递增。由于早期症状隐匿，约75%的患者确诊时已失去手术机会。对于晚期胆管癌患者，顺铂联合吉西他滨是指南推荐的一线治疗方案，然而中位总生存期仅12个月左右，提示胆管癌可能对该化疗方案存在天然耐药。

耐药现象的产生并非单一因素所致，它不仅与肿瘤细胞本身的异质性有关，还与细胞的动态适应性密切相关。线粒体作为细胞内能量代谢和凋亡调控的核心细胞器，其形态和功能的变化可能会在化疗压力下重塑肿瘤细胞的生存策略，从而影响治疗效果。然而，目前的传统研究大多集中于基因突变或药物外排泵机制，对于细胞器在化疗过程中的动态响应和在耐药形成中的潜在作用的相关研究仍处于起步阶段，尚有许多空白亟待填补。

线粒体的分裂与融合过程由精密的线粒体分裂复合体（mitochondrial divisome，MD）和融合相关蛋白调控。动力相关蛋白1（DRP1）是MD的核心元件，而内质网、肌动蛋白（F-actin）、肌球蛋白以及倒立式蛋白2（INF2）则被认为是辅助元件。目前关于MD如何参与肿瘤耐药的研究甚少。

近日，吉林大学第一医院吕国悦教授团队联合新加坡国立大学团队，构建了涵盖胆管癌细胞系、类器官及患者源性异种移植（PDX）模型的多维度研究体系，捕捉到顺铂作用下线粒体从分裂态向超融合转变的动态过程，揭示了INF2是该过程的关键蛋白，发现了INF2的降解通路，开发了靶向线粒体形态的胆管癌治疗新策略。在国际肝病领域权威期刊Journal of Hepatology(IF: 26.8)以“Cisplatin-induced Disruption of Mitochondrial Divisome Leads to Enhanced Cisplatin Resistance in Cholangiocarcinoma” 为题发表了胆管癌领域的原创研究。

F-actin，肌动蛋白；DRP1，动力相关蛋白1；INF2，倒立式蛋白2；ER，内质网；UPS，泛素蛋白酶体

研究创新与亮点

研究发现顺铂通过破坏MD导致线粒体过度融合，揭示INF2降解机制为逆转耐药的关键，通过泛素蛋白酶体及SEC62介导的内质网自噬的抑制，成功增加了胆管癌对顺铂的敏感性。

01 动态线粒体重塑：胆管癌顺铂耐药的关键推手

团队首次揭示顺铂耐药细胞的线粒体形态变化呈现“剂量-时间”依赖性。低剂量顺铂处理6小时即可诱发线粒体网络重构，而持续暴露7天后，超融合状态依然稳定。进一步利用基因敲除、抑制剂等细胞毒性实验从多方面证明，这种形态变化并非被动适应，而是胆管癌主动抵抗死亡的生存策略。更重要的是，与既往研究认为基线线粒体融合促进铂类药物耐药的理论不同，团队发现线粒体在顺铂作用下，线粒体由分裂态到融合态的动态重塑才是介导胆管癌顺铂耐药的关键。