摘要：人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%～25%[1]，在抗HER2治疗面世之前其恶性程度高、复发转移风险大，被认为是预后较差的亚型之一。抗HER2靶向治疗的问世极大程度扭转了HER2阳性乳腺癌的治疗格局。在新辅助化疗中加入曲妥珠/帕妥
本文讨论的是一例局部晚期HER2阳性乳腺癌患者，就诊时肿瘤负荷大，首选手术达到R0切除的几率较低，因此选择先进行新辅助治疗，缩小肿瘤的同时可以了解肿瘤对治疗的反应性，并根据新辅助治疗后是否达到病理完全缓解而制定后续辅助治疗策略，属于新辅助治疗优选人群。该患者经过6周期TCbHP方案的新辅助治疗后，原发肿瘤及区域淋巴结明显退缩，术后常规病理进一步证实该患者达到治疗后的病理完全缓解。为了进一步巩固治疗效果，预防疾病复发，术后在完成11周期的HP双靶辅助治疗后，临床继续采用奈拉替尼强化辅助治疗1年。目前，患者的病情保持稳定，整体状况良好。
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病例分享专家简介
王梦申 教授
肿瘤学博士博士后
徐州医科大学附属医院甲乳外科 主治医师
徐州医学会外科学分会乳腺学组委员、秘书
徐州医学会外科学分会青委会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专委会委员
主持省高校自然科学基金重点项目等课题3项，相关成果发表在Theranostics，Cancer Sci，Ann Transl Med，Transl Cancer Res等SCI期刊。
病例点评专家简介
吕帝 教授
徐州医科大学附属医院 甲乳外科 副主任医师 科秘
中国妇幼健康研究会乳腺癌防治研究专业委员会委员
全国卫生产业企业管理协会外科分会 常务理事
江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江苏省抗癌协会甲状腺癌专业委员会委员
江苏省医疗损害鉴定专家库乳腺外科鉴定成员
徐州市抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副秘书长
徐州抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
徐州市医学会普外科学专业委员会甲状腺学组组员
徐州市医学会普外科学专业委员会乳腺学组组员
徐州市抗癌协会乳腺癌专委会乳房重建学组常务委员
徐州市抗癌协会肿瘤康复委员会常务委员
徐州甲状腺疾病研究会常务委员
淮海地区肿瘤防治联盟乳腺癌专业委员会副主任委员
病例介绍
患者：女，53岁，已绝经。
主诉：发现右侧乳腺结节1周。
家族史：否认家族性肿瘤病史及其他遗传病史。
既往史：平素健康状况良好，否认肝炎、结核等传染病史，否认高血压、糖尿病、癫痫等慢性病史，否认手术、外伤、输血史，否认食物、药物过敏，预防接种史不详。
现病史：患者1周前在外院体检发现右侧乳腺结节；乳腺彩超(2024-06-18): 右乳低回声结节，BI-RADS：4c。无乳头溢液，无红肿，无破溃。现为求进一步治疗遂来我院，收住我科，病程中无头晕头疼，无咳嗽咳痰，无血尿血便，无明显体重下降，饮食睡眠好，大小便正常。
辅助检查：
• 乳腺彩超示：
右侧乳腺低回声结节一枚，大小约3.8*2.9cm，边缘不光整，形态不规则，内示强回声，含丰富血流信号，超声弹性成像质地偏硬；
右侧腋窝淋巴结肿大，大小约2.9*1.8cm，淋巴门消失。
图1 乳腺彩超结果
• 乳腺钼靶
双侧乳腺呈不均匀致密型（ACR-c型），双乳形态对称，腺体增生，部分腺体呈类结节样增生，无异常钙化灶。双乳血管正常，双侧胸大肌可见，右腋下多发小淋巴结影，双腋部未见副乳影。双乳皮肤、皮下、乳头及乳晕未见明显异常改变。
右乳外侧象限可见一清晰肿块，大小约3.5*3cm，边界不清，似毛刺状。考虑BI-RADS 4b类，建议进一步MRI检查
图2 乳腺DR结果
• 乳腺核磁共振（MRI）：
双侧乳腺呈多量型（ACR-c型）
右乳腺见不规则团片状混合信号，实性成分呈等T1稍长T2信号，DWI呈高信号，ADC呈低信号，并见多发大小不等的囊性长T1长T2信号，局部见少许短T1稍短T2出血信号，病灶边界不清，范围约37mm×30mm×15mm，增强扫描病灶实性部分明显不均匀强化，动态增强曲线呈流出型，病灶血管丰富紊乱。左乳腺无异常。右侧腋下见数枚增大淋巴结，较大者短径约30mm，边界清楚，信号及强化均匀。
图3 乳腺MRI结果
• CT提示：
两肺下叶点状钙化灶，两肺散在细条索影。两侧胸膜局部稍增厚。
两侧基底节区腔隙灶，建议：颅脑MR检查。
图4 CT结果
• 穿刺病理
右乳肿瘤：结合HE及免疫组化结果，为浸润性导管癌：
免疫组化：ER(-），PR(-),HER-2(3+)，Ki67(+,约40%），Calponin(-)，CK5/6(-)，E-Cadherin(膜+），P63（散在+）。
右腋窝淋巴结：镜下为癌结节，未见淋巴结结构，考虑为乳腺癌转移，请结合临床。
图5 穿刺活检结果
• 实验室检查：血常规、生化、凝血功能、肿瘤标志物等均未见异常。
临床诊断：右乳浸润性导管癌，cT2N1M0。
治疗经过
一、术前新辅助治疗
新辅助治疗为TCbHP方案，具体用药如下：
于2024-07-06、07-29、08-19、09-10、10-01、10-22行第1、2、3、4、5、6次新辅助治疗具体用药：白蛋白结合紫杉醇260mg/m2，卡铂AUC=6，曲妥珠单抗注射液（首剂8mg/kg，维持6mg/kg），帕妥珠单抗注射液（首剂840mg，维持420mg）。二、手术治疗
完成6周期新辅助化疗后，经评估无手术禁忌，于2024-11-08日在全麻下行右乳癌改良根治术，手术顺利，术后恢复好。术后常规病理提示:（右乳)送检乳腺组织经充分取材，镜下乳腺组织内微小钙化灶，导管周围间质纤维增生伴较多慢性炎细胞浸润、泡沫细胞反应并局灶多核巨细跑反应，未见明确肿瘤残留， 乳头皮肤、梭形皮肤未见肿瘤累及，周围乳腺示腺病，少数导管扩张。
腋窝淋巴结17枚未见肿瘤转移，其中1枚可见治疗后反应。
【备注】RCB（残余肿瘤负荷）评分：0
三、奈拉替尼强化辅助治疗（2025年07月-至今）
2025年9月2日复查
图6 首次复查影像学评估结果
患者于2025年9月2日完成服用奈拉替尼后首次复查。影像学评估（包括乳腺三维彩超、消化系及子宫附件彩超、腹部CT、肺CT与颅脑CT，等）均未提示显著异常。
药物安全性方面，仅前期出现1-2级胃肠道不良反应，未发生3级及以上不良事件，且症状频率随用药时间延长逐渐降低。期间予洛哌丁胺预防性治疗，效果良好。
综上，患者目前病情稳定，整体状况良好。
专家点评
国家卫生健康委《乳腺癌诊疗指南（2022年版）》[3]指出，对接受新辅助治疗后HER2阳性乳腺癌患者，无论是否达到pCR，部分研究显示特定人群奈拉替尼延长治疗1年可进一步降低复发风险。该例患者新辅助治疗后病理评估虽然达到pCR，但考虑到患者初始诊断时存在区域淋巴结转移阳性、高Ki-67等诸多高危复发风险因素，故在术后给予患者HP双靶辅助治疗1年，后序贯奈拉替尼强化辅助治疗1年。针对新辅助治疗后非pCR患者，为进一步降低患者的复发风险，奈拉替尼“强化辅助治疗”应运而生。ExteNET研究[4-5]结果显示，新辅助治疗后非pCR亚组患者通过奈拉替尼治疗，5年复发风险降低40%，8年OS率高达91.3%，绝对获益9.1% （风险比：0.47；95%置信区间：0.23~0.92）。而来自欧洲的真实世界研究ELEANOR研究[6]也印证了T-DM1辅助治疗后行奈拉替尼强化辅助治疗已经成为HER2阳性乳腺癌新辅助非pCR患者当前的治疗决策。ELEANOR研究数据显示，在新辅助非pCR（n=112；48.5%）患者中，55.4%选择T-DM1进行辅助治疗，并且后续奈拉替尼辅助强化治疗未发现新的安全性信号。而我们中国的真实世界研究NER-Tree[7]也证实了临床实践中新辅助治疗后HP双靶（90.2%，n=451/500）后序贯奈拉替尼这一治疗模式在国内也非常普遍。新辅助non-pCR (MP1-3级)患者预后较差，25%-30%患者5年内面临复发风险，新辅助non-pCR中预后相对较好患者 (MP4级)，也有约15%患者5年内面临复发风险，那么pCR（MP5）是否高枕无忧呢？一项系统回顾和荟萃分析纳入了54项早期乳腺癌术前新辅助化疗±其他治疗（包括抗HER2药物、靶向治疗、抗血管药物、双膦酸盐、免疫检查点抑制剂）随机对照试验，分析替代终点pCR与DFS和OS的试验水平相关性，结果显示，pCR与DFS和OS的相关性较弱[8]。研究显示，HER2阳性新辅助pCR患者人群复发率接近10%，尤其对于cT3/4、cN+的人群，其5年复发率17.6%-19.6%。ExteNET研究结果显示，对于新辅助达到pCR的患者，奈拉替尼治疗同样具有获益趋势。同时，奈拉替尼也是HER2阳性乳腺癌脑转移的重要治疗选择。很多大分子药物难以有效透过血脑屏障进入脑脊液和脑组织，导致脑成为“避难所”，癌细胞在此生长。而奈拉替尼因其小分子特性和不可逆的泛HER抑制剂机制，使其能够穿透血脑屏障（BBB），对已发生的脑转移病灶起到治疗作用，并能一定程度上预防新的脑转移发生。
综上所述，乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率前列，其中HER2阳性乳腺癌约占20%~25%。近年来，虽然以曲妥珠单抗为基础的辅助治疗大大降低了HER2阳性乳腺癌患者术后复发风险，但仍有15%~31%的患者在辅助治疗后出现复发[9]，即使新辅助治疗后达到pCR的患者，仍有一定比例面临复发风险，因此，如何进一步减少复发、提高生存期是临床关注的重点。奈拉替尼的出现为患者带来进一步治愈的希望，多项研究表明其术后强化辅助治疗可显著降低侵袭性疾病复发风险，同时提高无远处转移生存率，且安全可控，为临床应用奠定了良好基础。随着循证医学证据的不断积累，奈拉替尼辅助强化的证据级别将进一步巩固，获得指南的推荐和专家的认可，为临床实践提供更加可靠的依据，为广大早期HER2阳性乳腺癌患者带来福音。参考文献：
[1] Schlam, I., Swain, S.M. HER2-positive breast cancer and tyrosine kinase inhibitors: the time is now. npj Breast Cancer 7, 56 (2021). https://doi.org/10.1038/s41523-021-00265-1
[2] Miglietta F, Bottosso M, Griguolo G, et al. Major advancements in metastatic breast cancer treatment: when expanding options means prolonging survival. ESMO Open. 2022;7(2):100409.
[3] 中华人民共和国国家卫生健康委员会, 乳腺癌诊疗指南（2022 年版）.
[4] Martin M, Holmes FA, et al. ExteNET Study Group. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1688-1700.
[5] Chan A, Moy B, Mansi J, et al. ExteNET Study Group. Final Efficacy Results of Neratinib in HER2-positive Hormone Receptor-positive Early-stage Breast Cancer From the Phase III ExteNET Trial. Clin Breast Cancer. 2021 Feb;21(1):80-91.e7.
[6] Rupert Bartsch, et al. Interim analysis of 300 patients with HER2+/HR+ early breast cancer enrolled in the multi-national, prospective, observational ELEANOR NIS treated with extended adjuvant neratinib in clinical routine. 2024 ESMO BC, 116P.
[7] Zhang J, Liu H, Liu X, et al. A multicenter, prospective, non-interventional study to investigate the treatment patterns of neratinibin Human Epidermal Factor Receptor 2 positive (HER2+) early breast cancer in China: NER-Tree study .An interim analysis on patient characteristics and pretreatment patterns. 2025 ASCO, e12507.
[8] Fabio Conforti, et al. Evaluation of pathological complete response as surrogate endpoint in neoadjuvant randomised clinical trials of early stage breast cancer: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2021 Dec 21:375:e066381.
[9] Pernas S , Tolaney S M .Management of Early-Stage Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer[J].JCO oncology practice, 17(6):320-330[2023-09-18].DOI:10.1200/OP.21.00020.
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来源：医脉通肿瘤科
