摘要：近日，由瑞士苏黎世联邦理工学院Michael Cangkrama和Sabine Werner领衔的研究团队，在著名期刊《自然·癌症》上发表一篇重要研究论文，揭示了成纤维细胞“成长”为CAF的新机制[1]。
*仅供医学专业人士阅读参考
肿瘤里的成纤维细胞，往往不是什么好角色。
它不仅可以通过细胞外基质重塑、旁分泌信号传导和免疫抑制，来支持肿瘤生长和转移。
它还可以通过直接抑制CD8阳性T细胞或募集髓源性抑制细胞，抑制抗肿瘤免疫，从而限制免疫检查点抑制剂的治疗效果。
那肿瘤里的癌症相关成纤维细胞（CAF）是哪儿来的呢？
近日，由瑞士苏黎世联邦理工学院Michael Cangkrama和Sabine Werner领衔的研究团队，在著名期刊《自然·癌症》上发表一篇重要研究论文，揭示了成纤维细胞“成长”为CAF的新机制[1]。
他们首次发现，癌细胞可以通过隧道纳米管（TNT）将自身的线粒体输送到成纤维细胞内部，借助这些线粒体的能量，将成纤维细胞重编程为CAF，进而促进肿瘤的生长。更重要的是，他们还发现线粒体运输蛋白MIRO2在这个过程中起到了关键作用，MIRO2缺失会阻断线粒体转移，并抑制CAF形成和肿瘤生长。
由此可见，癌细胞为了“招兵买马”也真是拼了，连最重要的能量工厂都可以送。
细胞通过隧道纳米管（TNT）交换物质，是一个比较新的发现。
2004年，科学家基于体外细胞实验发现了TNT的存在[2]；到2008年，科学家才证实TNT确实也是体内细胞沟通的一种重要方式[2]。
又过了四年，科学家才在癌细胞中发现TNT。2012年，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员首次证实，很多肿瘤的癌细胞可以通过TNT交换信息[4]。
在此后的十余年中，科学家陆续发现癌细胞可以借助于TNT，从多种细胞类型中获取线粒体。
例如，2017年，东英吉利大学的研究人员发现，[5]；2021年，哈佛医学院的研究人员发现，[6]；大约两个月之前，美国科学家又发现，[7]。
从上面这些研究来看，癌细胞通过TNT抢线粒体的现象比较多，鲜有外送线粒体的。其实外送线粒体的现象也有一个，今年1月份，日本科学家在《自然》上发文，。
只不过这个研究与我今天介绍的这个研究发表时间相差较近，可能启动课题的时候互相并不知道。因此，对于发表今天这个研究的团队来说，在他们看来，他们也算是首次发现癌细胞通过TNT给其他细胞输送线粒体。
为了确认癌细胞与成纤维细胞之间是否存在线粒体输送，研究人员先基于体外共培养试验观察线粒体交换情况，发现离癌细胞较近的成纤维细胞确实接受了癌细胞的线粒体，而且还可以在癌细胞和成纤维细胞之间看到长度在10-100微米之间的管道。在乳腺癌和胰腺癌细胞系中，也可以观察到这种现象。说明癌细胞往成纤维细胞中输送线粒体，可能是普遍存在的现象。随后，他们在小鼠模型体内，也发现了同样的现象。
接下来就是搞清楚成纤维细胞在获取癌细胞的线粒体之后，发生了哪些变化。研究人员发现，成纤维细胞在接受癌细胞的线粒体之后，显著上调的基因主要涉及与炎症、免疫反应、细胞代谢和应激反应相关的通路。此外，这些成纤维细胞的培养基能更有效地促进癌细胞增殖和迁移。由此可见，接受癌细胞的线粒体之后，成纤维细胞变成促癌的CAF了。
鉴于除了输送线粒体之外，TNT还有可能往成纤维细胞中输送其他成分；为了确认成纤维细胞变身CAF确实是线粒体导致的，研究人员又纯化了癌细胞线粒体，注射到成纤维细胞内，发现确实可以被重编程为CAF。由此看来，确实是癌细胞的线粒体在起作用。
在研究的最后，研究人员发现线粒体运输蛋白MIRO2，在癌细胞往成纤维细胞输送线粒体的过程中，发挥了重要的作用。MIRO2缺失会限制线粒体输送，抑制癌细胞的增殖；而过表达MIRO2则会促进线粒体转移，并增强癌细胞的转移活性。这也说明，MIRO2是潜在的癌症治疗靶点。
总的来说，苏黎世联邦理工学院团队的这项研究成果，揭示了肿瘤重编程成纤维细胞的新机制，为癌症的治疗提供了新思路。
在这篇文章的最后，我还想介绍两个有意思的研究。
虽然，更多的时候都是癌细胞从健康细胞中抢夺线粒体，但是也有不好欺负的硬骨头。
2024年，浙江大学和上海交通大学的研究人员发现，[8]。
第二个研究也很有意思，它是哈佛医学院团队2024年发表的。在前面我曾介绍过，早在2021年，这个团队就发现了癌细胞或抢夺T细胞的线粒体，削弱T细胞的抗肿瘤能力[6]。这个现象让他们思考一个问题：是不是可以通过给T细胞输送线粒体，增强它的抗肿瘤能力。
围绕这个问题的研究，催生了2024年发表在《细胞》上的研究成果：[9]。
由此看来，围绕线粒体的争夺战，还有很多文章可做。未来，或许能催生新的抗癌疗法。
参考文献：
[1].Cangkrama, M., Liu, H., Wu, X. et al. MIRO2-mediated mitochondrial transfer from cancer cells induces cancer-associated fibroblast differentiation. Nat Cancer. 2025. doi:10.1038/s43018-025-01038-6
[2].Rustom A, Saffrich R, Markovic I, Walther P, Gerdes HH. Nanotubular highways for intercellular organelle transport. Science. 2004;303(5660):1007-1010. doi:10.1126/science.1093133
[3].Chinnery HR, Pearlman E, McMenamin PG. Cutting edge: Membrane nanotubes in vivo: a feature of MHC class II+ cells in the mouse cornea. J Immunol. 2008;180(9):5779-5783. doi:10.4049/jimmunol.180.9.5779
[4].Lou E, Fujisawa S, Morozov A, et al. Tunneling nanotubes provide a unique conduit for intercellular transfer of cellular contents in human malignant pleural mesothelioma. PLoS One. 2012;7(3):e33093. doi:10.1371/journal.pone.0033093
[5].Marlein CR, Zaitseva L, Piddock RE, et al. NADPH oxidase-2 derived superoxide drives mitochondrial transfer from bone marrow stromal cells to leukemic blasts. Blood. 2017;130(14):1649-1660. doi:10.1182/blood-2017-03-772939
[6].Saha T, Dash C, Jayabalan R, et al. Intercellular nanotubes mediate mitochondrial trafficking between cancer and immune cells. Nat Nanotechnol. 2022;17(1):98-106. doi:10.1038/s41565-021-01000-4
[7].Hoover G, Gilbert S, Curley O, et al. Nerve-to-cancer transfer of mitochondria during cancer metastasis. Nature. 2025;644(8075):252-262. doi:10.1038/s41586-025-09176-8
[8].Zhou H, Zhang W, Li H, et al. Osteocyte mitochondria inhibit tumor development via STING-dependent antitumor immunity. Sci Adv. 2024;10(3):eadi4298. doi:10.1126/sciadv.adi4298
[9].Baldwin JG, Heuser-Loy C, Saha T, et al. Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy. Cell. 2024;187(23):6614-6630.e21. doi:10.1016/j.cell.2024.08.029
本文作者丨BioTalker
来源：奇点肿瘤探秘