摘要：近期，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物司美格鲁肽注射液新增慢性肾脏病（CKD）适应症，成为中国同时具有降糖、心血管和肾脏三大适应症的GLP-1RA，进一步扩展了司美格鲁肽的受益人群。与此同时，其心肾获益与减重效应之间的相关性也受到临床高度关注
近期，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物司美格鲁肽注射液新增慢性肾脏病（CKD）适应症，成为中国同时具有降糖、心血管和肾脏三大适应症的GLP-1RA，进一步扩展了司美格鲁肽的受益人群。与此同时，其心肾获益与减重效应之间的相关性也受到临床高度关注。长期以来，GLP-1RA类药物因显著减重效应备受瞩目，但其心肾获益是否主要源于减重，仍是需要明确的关键问题。
针对于此，Diabetes Obes Metab杂志近期发表了一项基于SUSTAIN 6和PIONEER 6研究数据的事后汇总分析，专门评估基线体重指数（BMI）和既往心血管疾病（CVD）对司美格鲁肽心肾获益的影响[1]。结果证实，司美格鲁肽的心肾获益在不同基线BMI的2型糖尿病（T2DM）患者中一致，且不受体重变化的影响。本刊特邀北京大学人民医院纪立农教授进行深入解读。
SUSTAIN 6和PIONEER 6汇总分析：司美格鲁肽心肾获益独立于BMI和CVD病史
背景和方法：聚焦基线BMI和CVD病史，关于司美格鲁肽心肾获益广泛适用性
新型药物司美格鲁肽治疗T2DM合并CVD或CKD的有效性和安全性已获多项高质量大型临床研究的验证，并被指南推荐为一线治疗药物选择[2,3]。其中，SUSTAIN 6（注射周制剂）和PIONEER 6（口服片剂）两项心血管结局研究（CVOT）为司美格鲁肽分子的心血管获益/安全性提供了有力证据。司美格鲁肽心肾获益的具体机制尚未完全阐明，既往有观点认为可能由GLP-1RA减重作用介导，但一些探索性中介分析结果并不支持此观点[4-6]。
考虑到基线BMI和心血管风险因素的差异可能会影响T2DM患者对药物的治疗反应，研究人员对SUSTAIN 6和PIONEER 6研究数据进行了事后汇总分析，旨在探究司美格鲁肽与安慰剂相比对心肾结局的影响是否受基线BMI或CVD病史的影响，并评估体重变化能否解释司美格鲁肽对主要心血管不良事件（MACE）的影响，从而为临床实践应用提供有用信息.
该分析共纳入6480例心血管高危的T2DM患者，根据基线BMI分为不同亚组：
研究终点包括：主要MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）、扩展MACE（MACE+因不稳定型心绞痛或心力衰竭住院）、新发或恶化的肾病[定义为新发持续性大量白蛋白尿（≥300 mg/g）或持续血清肌酐倍增且估算肾小球滤过率（eGFR）≤45 ml/min/1.73m2，接受连续性肾脏替代治疗或因肾脏疾病死亡]等。
BMI亚组分析：司美格鲁肽的心肾获益在所有BMI亚组（包括体重正常者）均一致
在整体研究人群中，与安慰剂相比，司美格鲁肽在标准治疗基础上进一步降低心血管高风险T2DM患者的主要MACE达24%（HR 0.76，95%CI：0.62~0.92，P=0.0062），降低扩展MACE风险达20%（HR 0.80，95%CI：0.68~0.95，P=0.0097），同时降低新发或恶化肾病风险达36%（HR 0.64，95%CI：0.46~0.88，P=0.0054）[1]。
亚组分析显示，司美格鲁肽的心血管及肾脏获益独立于基线BMI水平。在所有BMI亚组中，司美格鲁肽组的心血管结局风险及肾脏相关结局风险均低于安慰剂组（P交互作用>0.05，图1）。值得注意的是，即使在基线BMI
图1. BMI亚组分析：司美格鲁肽相比安慰剂对心肾结局的影响
减重对心血管获益的影响：司美格鲁肽MACE获益不受患者体重变化的影响
在整体研究人群中，从基线至发生首次MACE事件，司美格鲁肽组绝对平均体重减轻幅度为4.0 kg，显著高于安慰剂组的0.5 kg（图2A），体重降低百分比在不同BMI亚组间相似（图2B）。
采用Cox比例风险模型分析体重变化或治疗效果与主要MACE风险之间的关联。其中，体重变化为时间依赖变量，治疗为固定因素，基线体重为协变量（仅针对总体研究人群）。如图2C所示，两个风险比（HR）结果一致支持主要MACE获益不受体重变化影响。其中，体重变化的HR反映体重每变化1 kg与主要MACE风险之间的关联（图2C左），结果表明，体重变化对整体研究人群或不同BMI亚组的主要MACE风险均无影响，体重每变化1 kg，患者主要MACE风险几乎没有变化（HR在0.98~1.05）。治疗的HR则反映司美格鲁肽与安慰剂之间主要MACE风险的差异（图2C右），结果显示，即使将不同程度的体重减轻考虑在内（纳入体重变化为时间依赖变量），司美格鲁肽对MACE的影响在不同BMI亚组中也基本保持一致[1]。
图2. 体重变化对司美格鲁肽MACE获益的影响
CVD病史亚组分析：司美格鲁肽心肾获益独立于既往CVD病史
与BMI亚组分析结果相类似，在有或无既往CVD病史的各亚组中，司美格鲁肽的心血管结局及肾脏相关结局风险均低于安慰剂组（P交互作用>0.05）。无论患者是否接受过血运重建、是否发生过心肌梗死或卒中/TIA，各亚组间的心肾获益均保持一致[1]。
研究结论
在心血管高风险的T2DM患者中，司美格鲁肽心肾获益独立于基线BMI和是否有CVD病史，即使考虑了体重变化，这种改善依然存在，表明司美格鲁肽可能对心肾系统具有直接作用。该事后汇总分析支持，司美格鲁肽（包括注射周制剂和每日一次口服片剂）对不同临床特征的T2DM患者具有广泛适用性。
拨云见日，真相渐明：GLP-1RA心肾获益并不依赖减重，更多证据不断支持
目前认为，以司美格鲁肽为代表的GLP-1RA心肾保护作用可能通过多种路径实现，既包括改善血糖、血压、血脂、超重/肥胖等心血管风险因素，也涉及直接作用于心肾系统，抑制动脉粥样硬化进展、稳定斑块、增加尿钠排泄、改善内皮功能等，从而改善临床结局[7]。虽然减重是GLP-1RA多重代谢获益中尤为突出的一项，既往有观点认为其心肾获益主要源于减重，但现有证据日益表明，GLP-1RA的心肾获益与其减重效应之间并无紧密关联。
首先，MACE曲线分离时间与减重效应并不一致。以司美格鲁肽为例，在SUSTAIN 6研究中，司美格鲁肽1.0 mg与安慰剂的MACE曲线在治疗早期即出现分离，随着时间延长而不断加大[8]。在SELECT研究中，司美格鲁肽2.4 mg组与安慰剂组的MACE曲线同样在治疗早期即出现分离，早于减重达到最大降幅的时间；且在研究后期，当减重水平达平台期后，心血管获益仍在持续[9]。这些证据均提示，司美格鲁肽的MACE风险降低并不完全依赖于减重效应。
其次，司美格鲁肽的肾脏结局研究FLOW的亚组分析显示，FLOW研究中有11.6%的患者BMI
第三，研究证实，在超重/肥胖患者中，通常需要减重≥10%才会得到心血管获益[10]。然而，并非所有GLP-1RA都有显著的减重效果。例如，阿必鲁肽对体重影响很小，但其在CVOT（Harmony研究）中仍被证实具有心血管保护作用[11]，提示减重并非GLP-1RA心肾获益的必要条件。
第四，心血管获益程度并不一定与减重幅度成正比。在近日宣布达成非劣效终点的SURPASS-CVOT研究中，与GLP-1RA度拉糖肽相比，GIP/GLP-1双重激动剂替尔泊肽平均减重幅度更显著（-11.43 kg vs. -4.65 kg，P
最后，SUSTAIN 6和PIONEER 6汇总分析再添力证。这项事后分析纳入了大规模且具有异质性的研究人群，其结果对临床实践具有重要参考价值，可很好地应用于真实世界环境。结果证实，司美格鲁肽心肾获益独立于基线BMI水平，获益人群涵盖广泛BMI亚组，包括体重正常（BMI
目前，司美格鲁肽已超越降糖和减重，在广泛的心血管代谢疾病谱中展现出独特的多重益处，包括在CVD、CKD、肝脏保护和功能性外周动脉疾病等方面均有获益证据。这提示，其很可能针对这些器官系统相互关联的病理生理机制来发挥作用，减重是代谢改善的一个重要表现，而非靶器官获益的主要原因。
结语
SUSTAIN 6和PIONEER 6汇总分析及既往多项证据一致支持，GLP-1RA心血管/肾脏获益并非主要由减重效应所驱动。临床医生应谨慎、客观地审视两者之间的相关性，这对于临床实践意义重大。司美格鲁肽心肾获益独立于基线BMI和减重效果，意味着无论T2DM患者是否合并超重/肥胖以及体重降幅如何，都能从中获益，具有广泛适用性。
司美格鲁肽注射液作为中国同时拥有降糖、心血管和肾脏三大适应症的GLP-1RA，可为患者提供心-肾-代谢全面保护作用，在改善多重心血管代谢风险因素的同时，直接干预动脉粥样硬化进展，减少心血管事件，延缓肾病进展并改善相关结局，临床前景广阔。具体到实践中，对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）/高风险或CKD的T2DM患者，司美格鲁肽均为指南推荐的优选一线降糖药，其心肾获益与基线BMI和体重变化无关。
参考文献
1. Zhou J, et al. Diabetes Obes Metab. 2025 Jul 24. doi: 10.1111/dom.16621.
2. ADA. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl 1): S1-S352.
3. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.
4. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2020; 43(7): 1546-1552.
5. Diabetes 20 June 2025; 74 (Supplement_1): 1971–LB.
6. Mann JFE, et al. Diabetes Obes Metab. 2021; 23(9): 2058-2066.
7. 中国心血管代谢联盟, 等. 临床心血管病杂志. 2023; 39(9): 651-660.
8. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016; 375(19): 1834-1844.
9. Lincoff MA, et al. N Engl J Med. 2023; 389(24): 2221-2232.
10. Look ARG, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 4(11): 913-921.
11. Hernandez AF, et al. Lancet. 2018; 392(10157): 1519-1529.
12. Lilly's Mounjaro (tirzepatide), a GIP/GLP-1 dual agonist, demonstrated cardiovascular protection in landmark head-to-head trial, reinforcing its benefit in patients with type 2 diabetes and heart disease. Press release on July 31, 2025.
来源：国际糖尿病