摘要：胸腺是T淋巴细胞的发育场所。骨髓来源的多能造血祖细胞定植胸腺后，会产生具有T细胞潜能的早期胸腺祖细胞（ETPs），这是T淋巴细胞的起源。在胸腺微环境中，Notch信号对多能造血祖细胞生成ETPs并诱导其向 T 细胞谱系定向发育至关重要。尽管Notch信号在T细
胸腺是T淋巴细胞的发育场所。骨髓来源的多能造血祖细胞定植胸腺后，会产生具有T细胞潜能的早期胸腺祖细胞（ETPs），这是T淋巴细胞的起源。在胸腺微环境中，Notch信号对多能造血祖细胞生成ETPs并诱导其向 T 细胞谱系定向发育至关重要。尽管Notch信号在T细胞发育中的作用已获公认，但调控其组分表达及ETPs生成的上游关键因子仍知之甚少。Tcf1作为Notch信号的下游转录因子，已证实能促进ETPs定向发育为T细胞谱系并防止早期胸腺细胞恶性转化，但其是否参与ETPs的产生尚未明确。
近日，杭州师范大学赵鑫课题组、西安电子科技大学马小科课题组、弗吉尼亚大学臧充之课题组及美国哈肯萨克医学院发现与创新中心Hai-Hui Xue课题组，在Science Immunology在线发表题为
Single-cell multi-omics identifies Tcf1 and Lef1 as key initiators of early thymic progenitor fate的研究论文，发现转录因子Tcf1及其同源蛋白Lef1在促进ETPs产生及维持其身份中起关键作用。研究人员通过单细胞多组学分析，发现ETPs存在高表达Tcf1的静息态亚群和低表达 Tcf1的增殖态亚群。进一步借助体外OP9-DL1基质细胞共培养系统，发现高表达Tcf1的静息亚群处于分化下游，具有更强的T细胞谱系偏向性和更快的分化速率。为探究Tcf1在ETPs产生中的作用，研究人员利用Vav-Cre在小鼠中条件性敲除Tcf1/Lef1，经表型和单细胞多组学分析发现：造血干细胞（HSC）、多能造血祖细胞（MPP）和共同淋巴细胞祖细胞（CLP）未受显著影响，但ETPs的比例和总数较野生型显著下降，B 细胞却异常增多。机制上，综合分析差异表达基因、染色质开放性差异位点及Tcf1染色质结合位点发现，Tcf1可结合ETPs特异性基因并维持其染色质开放状态，从而保持基因高表达；反之，其会抑制非 T 谱系基因的染色质开放，使基因沉默。因此，Tcf1和Lef1在ETPs形成中起关键作用。
此外，Tcf1/Lef1也是维持ETPs细胞身份所必需的。研究人员在体外共培养体系产生的ETPs中，用CreER诱导性敲除Tcf1/Lef1，分析其转录组和染色质可及性图谱发现：Tcf1/Lef1通过调节染色质可及性，调控ETPs细胞特异性基因的表达（尤其是Notch信号通路相关基因及胸腺微环境中缺氧诱导的基因），进而维持ETPs特征并促进其向T细胞发育。
本研究明确了Tcf1/Lef1在ETPs的形成和身份维持中均发挥重要作用。它们在造血祖细胞中虽低水平表达，却是促进Notch信号组分表达和细胞定植所必需的；定植后，其持续维持Notch信号，而Notch信号又进一步诱导Tcf1表达，形成驱动T细胞发育的正反馈循环。另外，Tcf1/Lef1可帮助细胞适应胸腺低氧代谢环境、关闭HSC特异性基因、抑制非T谱系基因和效应相关基因的表达并预启T细胞谱系基因的染色质可及性，从多方面维持ETPs稳定并促进其向T细胞分化。这些发现将Tcf1/Lef1的功能从公认的DN2/3阶段拓展至更早的前胸腺与ETPs形成阶段，为理解早期T细胞发育提供了新证据。
10.1126/sciimmunol.adq8970
制版人： 十一
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