摘要：靶向药的出现，让许多EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者抓住了「救命稻草」，可「肺控脑不控」这个终极「Boss」仍难以撼动——这类患者的中枢神经系统（CNS）转移风险极高，不仅确诊时就有25%-40%已出现脑转移，病程中脑转移发生率甚至会攀升至50
靶向药的出现，让许多EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者抓住了「救命稻草」，可「肺控脑不控」这个终极「Boss」仍难以撼动——这类患者的中枢神经系统（CNS）转移风险极高，不仅确诊时就有25%-40%已出现脑转移，病程中脑转移发生率甚至会攀升至50%。一旦发生脑转移，患者的生活质量也会因头痛、视力下降等症状大打折扣，生存期也会大幅缩短，后续治疗非常棘手。
近日，中国研究团队发表在肿瘤治疗领域权威杂志JAMAOncology上的II期ACHIEVE试验[1]带来了新突破——针对EGFR突变NSCLC脑转移患者，靶向药阿美替尼「换个用法」就能取得中位无进展生存期（PFS）长达20.5个月，12个月PFS率达62.1%的「惊艳效果」！这项研究到底如何破解肺癌患者脑转难题？我们一起来看！
在EGFR突变的晚期NSCLC治疗里，EGFR靶向药早已是「主力军」——多项III期临床试验都证明，比起传统化疗，EGFR靶向药效果更好、副作用也更小，已成为了这类患者的标准一线治疗方案。
其中，第三代EGFR靶向药又比第一代更有优势——它能更好地穿透血脑屏障，对脑部病灶的控制效果更强，患者的生存期也更长，所以目前被推荐为这类患者的首选。比如我们要聊的阿美替尼就是其中的佼佼者，它凭借III期AENEAS研究的优异数据，已在中国获批用于EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗。
尤其值得关注的是，在AENEAS研究中，针对基线就有脑转移的患者，阿美替尼的表现明显优于第一代靶向药吉非替尼：颅内客观缓解率（ORR）达到62.7%，远高于吉非替尼的49.1%；中位颅内PFS更是长达29个月，是吉非替尼（8.3个月）的3倍多。
可即便如此，脑转移患者的生存情况依然比无脑转移的患者差，临床依然需要更有效的治疗方案。这时候，一个「简单粗暴」的探索方向进入了研究者的视线——「加量」。
既往II期研究显示，高剂量奥希替尼（160mg/天）用于既往靶向药治疗进展的EGFRT790M阳性脑转移患者，能实现55%的颅内ORR和7.6个月的中位PFS；而阿美替尼的药代动力学研究也发现，把剂量从55mg增加到220mg时，药物在体内的暴露量会增加，同时安全性还能保持在可接受范围。那么，高剂量阿美替尼能不能成为晚期肺癌脑转移患者的「更强方案」呢？ACHIEVE试验应运而生。
前瞻性、多中心、单臂、开放性II期ACHIEVE研究在中国10家中心开展，旨在评估高剂量阿美替尼对初治携带EGFR突变伴脑转移NSCLC患者的疗效和安全性，并基于外周血的生物标记物进行获益人群探索。入组患者每日接受一次165mg的阿美替尼口服治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性、撤回知情同意或死亡。主要终点为研究者根据RECISTv1.1标准评估的12个月的PFS率；次要终点包括颅内PFS、系统ORR、颅内ORR、系统缓解持续时间（DOR）、颅内DOR、系统疾病控制率（DCR）、颅内DCR和总生存期（OS）。
最终，共有63例患者被纳入总体研究人群，49例纳入中枢神经系统（CNS）可评估患者群体。63例患者的中位年龄为60岁（47-76岁），其中女性39例（61.9%）。33例（52.4%）患者存在EGFR19外显子缺失，30例（47.6%）为21外显子L858R突变，29例（46.0%）携带TP53共突变。21例（33.3%）患者的转移病灶仅位于大脑，42例（66.7%）存在同时的外周转移。12例（19.0%）为有症状的脑转移患者。
经过中位28.8个月的随访，试验结果让人眼前一亮，尤其是对脑部病灶的控制效果。
首先看主要终点：12个月PFS率达62.1%（95%CI 48.7-73.0），中位PFS达到20.5个月（95%CI 12.0-26.9），24个月PFS率为40.8%（95%CI 28.2-53.1）。要知道，之前常规剂量阿美替尼在脑转移患者中的中位PFS约15.3个月（AENEAS研究），高剂量直接延长了5个多月；而对比FLAURA研究中奥希替尼治疗脑转移患者15.2个月的中位PFS，高剂量阿美替尼也更有优势。
再看脑部病灶的控制情况：在总体研究人群中，颅内ORR（肿瘤缩小≥30%或消失的比例）为82.5%（95%CI 70.9-90.9），其中33.3%的患者脑部病灶完全消失（完全缓解，CR），颅内DCR为100%；在49例CNS可评估患者中，颅内ORR更是达到85.7%（95%CI 72.8-94.1）。更关键的是，颅内PFS的表现更出色：中位颅内PFS尚未达到（95%CI 22.3个月-未达到），12个月颅内PFS率76.8%，24个月仍有62.3%——这意味着超过六成患者在2年后，脑部病灶仍未进展。
全身疗效也不逊色：总体研究人群中的全身ORR达88.9%（95%CI 78.4-95.4），DCR为100%；中位全身缓解持续时间（DoR）21.4个月。值得一提的是，81.6%的CNS可评估患者同时实现了脑部和全身病灶的缓解——这说明高剂量阿美替尼既能穿透血脑屏障，又能控制全身肿瘤，真正做到「肺脑同治」。
安全性方面，副作用也在可控范围内：最常见治疗相关不良事件（TRAEs）为血清肌酸激酶磷酸化酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高及血清乳酸脱氢酶升高。没有发生与治疗相关的死亡事件。
研究团队还收集了患者基线时和第2周期第1天的血浆样本，对ctDNA能否作为疗效的「预测信号」进行了探索：基线时，75%的患者血浆ctDNA中能检测到EGFR突变；治疗1个周期后，77.8%的患者EGFR突变被清除，这些EGFR突变清除的患者，生存期显著更长——中位PFS达23.8个月，而未清除的患者仅7.5个月。多因素分析显示，治疗1周期后EGFR清除，是PFS延长的独立预测因素（HR 0.14，95%CI 0.04-0.47，P=0.001）。这意味着，治疗1个月后查个血ctDNA就能大致判断患者是否能从高剂量阿美替尼中获益，为「精准调整治疗」提供了依据。
总的来说，高剂量阿美替尼作为一线治疗，能为EGFR突变NSCLC脑转移患者带来长期生存获益，且安全性可控。对这部分NSCLC患者来说，这项研究的意义不止是「多了一种治疗选择」，也传递出一个重要信号：脑转移不再是「治疗死角」，随着药物方案的优化、生物标志物的探索，越来越多的患者能实现「长期带瘤生存」。期待更多研究让「肺脑同治」更精准、更有效，让每一位患者都能活得更久、更好。
参考文献：
[1].Li H, Chen K, Gong L, Qin J, Jin Y, Zhou R, Huang Z, Xu Y, Xu X, He J, Zhu J, Yu S, Lu H, Xu Y, Yu X, Han G, Chen J, Tan W, Lou G, Ren B, Chen X, Zhang D, Wang W, Shi X, Xie F, Zhao J, Han N, Li B, Fan Y. High-Dose Aumolertinib for Untreated EGFR-Variant Non-Small Cell Lung Cancer With Brain Metastases: The ACHIEVE Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2025 Aug 1;11(8):900-908. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.1779. PMID: 40569623; PMCID: PMC12203398.
来源：咚咚肿瘤科一点号