摘要：近日，北京大学贾彦兴/范爱丽团队以已知的(S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-环戊烯酮为起始原料，利用铑催化的氮杂环丙烷化/开环反应引入氨基和羟基，Prins环化反应构建[3.2.1]桥环骨架，最后通过氧化态的升高和官能团转化，以23步、0.7%的总收率实现了半

近日，北京大学贾彦兴/范爱丽团队以已知的(S)-4-叔丁基二甲基硅氧基-2-环戊烯酮为起始原料，利用铑催化的氮杂环丙烷化/开环反应引入氨基和羟基，Prins环化反应构建[3.2.1]桥环骨架，最后通过氧化态的升高和官能团转化，以23步、0.7%的总收率实现了半缩酮河豚毒素（hemiketalTTX）的首次全合成，有效解决了hemiketalTTX来源稀缺问题。

背景介绍：

河豚毒素（TTX,1）是最著名的天然毒素之一。作为电压门控钠离子通道的高选择性抑制剂，TTX在揭示动作电位传导机制方面发挥了关键作用，至今仍是神经学研究中用于抑制兴奋性细胞的不可或缺的工具。由于具备独特的化学结构和卓越的生物活性，TTX及其类似物吸引了全世界众多课题组对其持续并深入的研究。2014年，Yotsu-Yamashita团队从多种蝾螈中分离出了一种新的TTX类似物——半缩酮河豚毒素（hemiketalTTX）。在22个蝾螈样本中，由于色谱性质相近，hemiketalTTX（3）与4,9-anhydroTTX（2）以混合物形式分离，且hemiketalTTX的含量约为TTX的1/40至1/20，限制了其后续的生物活性研究。hemiketalTTX具有独特的[3.2.1]桥环骨架，包含半缩酮和环状胍基基团，且含有九个连续的手性中心，极具合成挑战性，至今未有全合成报道。

图1.TTX、4,9-anhydroTTX和hemiketalTTX的结构

本文亮点：

针对hemiketalTTX的独特结构，北京大学贾彦兴/范爱丽团队设计了以Prins环化反应为关键步骤的[3.2.1]桥环构筑策略，首先从已知的手性烯酮4出发，利用铜催化的Michael加成串联Mukaiyama aldol反应及官能团转化，三步制得氮宾前体化合物8。随后采用铑催化的氮杂环丙烷化/开环反应顺利得到化合物11，实现了氨基与羟基的同步引入。经过系列保护基调整与伯醇氧化，以10克规模得到Prins环化前体15。

图2.Prins环化前体的制备

前体15中的醛基和异丙烯基具备一定的构象自由度，有利于Prins环化反应进行，通过对Lewis酸的广泛筛选，发现其在AlCl(CH₃)₂的作用下不仅生成了目标产物16，还得到氯代化合物17a和17b，三种产物均可在Martin's sulfurane的条件下发生消除为共轭二烯18。

图3.[3.2.1]桥环骨架的构建

共轭二烯进行双重双羟化反应后，经过保护基操作及氧化态升高，以23步、0.7%的总收率完成了hemiketalTTX的首次全合成。该合成路线以烯烃的多样转化为核心，有效解决了hemiketalTTX来源稀缺问题，为高氧化态和笼状骨架天然产物的合成研究提供了崭新思路。

图4.hemiketalTTX的全合成

总结与展望：

综上所述，该工作成功实现了hemiketalTTX的首次全合成。关键反应包括通过铑催化的氮杂环丙烷化/开环反应引入氨基和羟基，以及通过Prins环化反应构建[3.2.1]桥环骨架。此外，研究团队还对hemiketalTTX的初步生物学活性进行了评估，发现其对人Nav1.1通道具有中等抑制活性，而对Nav1.2至Nav1.7通道的抑制活性较弱。这一成果不仅有效解决了hemiketalTTX来源稀缺问题，还为其他高氧化态天然产物的合成提供了新的思路。

相关研究成果以Communication的形式发表在CCS Chemistry。北京大学博士研究生贾淑密和毕一龙为本论文的共同第一作者，贾彦兴教授和范爱丽副研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划（2022YFC2804200）及国家自然科学基金（22331001，21925101）的资助。

文章详情：

Total Synthesis of HemiketalTTX

Shumi Jia†, Yilong Bi†, Yang Wang, Aili Fan* & Yanxing Jia*

Cite this by DOI:10.31635/ccschem.025.202506052

文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202506052

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来源：居居的雾景