Immunity | IL-17RA信号在结直肠癌晚期具有双重抗癌功能

摘要：结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，预后较差。白细胞介素-17 （IL-17）是一种促炎性细胞因子，与CRC的发生和进展相关。IL-17家族由六种细胞因子组成，即IL-17A至IL-17F，其中结构相关的IL-17A和IL-17F通过受体IL-17受体A

撰文 | 一只鱼

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，预后较差。白细胞介素-17 （IL-17）是一种促炎性细胞因子，与CRC的发生和进展相关。IL-17家族由六种细胞因子组成，即IL-17A至IL-17F，其中结构相关的IL-17A和IL-17F通过受体IL-17受体A（IL-17RA）进行信号传导，但是IL-17RA信号传导在CRC中的作用仍不清楚。

近日，来自德国Georg-Speyer-Haus的Florian R. Greten研究团队在Immunity上发表题为IL-17RA signaling provides dual tumor-suppressor function during late-stage colorectal carcinogenesis的文章，发现在结直肠癌中，IL-17RA的作用从早期肿瘤发生阶段的促肿瘤作用转变为肿瘤侵袭和转移阶段的抑肿瘤作用。IL-17RA限制了上皮-间质转化（EMT），并且在髓系细胞中，IL-17RA促进IL-18的分泌以引发抗肿瘤免疫反应。

研究人员首先发现在晚期CRC患者中，低IL17RA基因表达与不良预后相关，并且在发生淋巴结转移的患者中表达更低。为了从功能上研究IL-17RA如何从早期的促瘤作用转变为晚期散发性CRC中的抑瘤作用，他们采用了氧化偶氮甲烷（AOM）诱导的早期和晚期肠癌模型，该模型在野生型小鼠中触发非侵袭性结肠腺瘤的生长，而在肠上皮细胞（IEC）中特异性敲除肿瘤抑制基因Tp53则引发侵袭性CRC。在WT小鼠中，Il17ra的缺失减少了AOM诱导的非侵袭性腺瘤的数量和大小，并且在Tp53∆IEC小鼠中，首次AOM注射后12周（当侵袭的初步迹象开始出现时），Il17ra的缺失显著阻断了早期肿瘤的发展。然而，6周后，当侵袭性肿瘤在该模型中完全形成并且淋巴结转移已经发生时，Tp53∆IEC/Il17ra-/-双突变体不再受到保护，反而发展出明显更大的侵袭性肿瘤以及更多的转移，并且上皮-间质转化（EMT）激活因子也上调，因此，IL-17RA在早期和晚期CRC中起着不同的作用。接下来他们用来自AOM诱导的Tp53∆IEC和Tp53∆IEC/Il17ra-/-小鼠肿瘤的类器官进行实验，发现Il17ra的缺失会促进肿瘤上皮的EMT。为了研究IL-17RA信号传导在IEC中的作用，他们构建了IEC特异性敲除Tp53和Il17ra的小鼠（Tp53∆IEC/Il17ra∆IEC），发现在IEC中特异性敲除Il17ra并不足以促进肿瘤发展。

由于肠道微生物群对宿主免疫的强烈影响，他们研究了肠道细菌组成的改变是否是Tp53∆IEC/Il17ra∆IEC小鼠抗肿瘤免疫力增强的原因。通过16S rRNA测序发现在Tp53∆IEC/Il17ra∆IEC和Tp53∆IEC/Il17ra-/-小鼠中存在显著的肠道微生物变化，并在AOM诱导的肿瘤小鼠中进一步改变。此外，Il17ra缺失显著增加了肿瘤小鼠的肠道通透性，表明在Il17ra敲除小鼠中，微生物组成和屏障完整性确实都发生了改变。但是清除肠道细菌并未导致Tp53∆IEC/Il17ra∆IEC小鼠的肿瘤侵袭性增加，反而在18周时减少了肿瘤负荷。由于IL-17在抵抗真菌感染中也起着关键作用，他们检测了Il17ra缺陷小鼠中的真菌，发现存在显著的真菌侵袭。为了研究IL-17RA信号如何影响真菌诱导的抗肿瘤免疫，他们用热灭活的白色念珠菌（HKCA）处理骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs），发现可以诱导Il6、Tnfa和Il1b基因的表达，而敲除Il17ra后这些基因的诱导以及炎症小体的激活都被显著抑制，进一步分析发现在真菌抗原刺激后，IL-17RA参与dectin-1信号传导调控炎症小体激活和IL-18释放，极性化髓系细胞来维持T细胞功能，增强抗肿瘤免疫。最后，由于对具有微卫星稳定性（MSS）的肿瘤（占CRC的大多数）来说，免疫检查点阻断（ICB）没什么效果，于是他们假设将HKCA与IL-17a结合可以使肿瘤对ICB敏感。通过皮下移植APTK类器官（缺失Apc、Trp53和Tgfbr2，表达KrasG12D），使得肿瘤对PD-1抑制剂不敏感，发现单独使用HKCA可以抑制肿瘤生长，并且HKCA和IL-17a联用可以使得APTK肿瘤对PD-1抑制剂敏感，进一步抑制肿瘤生长。因此，IL-17和HKCA联用可以促进对于MSS肿瘤的免疫治疗。