Sci Adv丨许海燕/王琳/张卫奇团队合作报道双药共载透明质酸纳米凝胶通过干预溶酶体稳态

摘要：急性髓细胞白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是一种具有高度异质性的血液恶性肿瘤，由于白血病细胞在骨髓和其他造血组织异常增生，抑制正常造血细胞的生长，从而出现感染、出血、骨髓衰竭和器官浸润等临床表现，严重危及患者的健康和生命安全。目前

急性髓细胞白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是一种具有高度异质性的血液恶性肿瘤，由于白血病细胞在骨髓和其他造血组织异常增生，抑制正常造血细胞的生长，从而出现感染、出血、骨髓衰竭和器官浸润等临床表现，严重危及患者的健康和生命安全。目前临床上针对AML的治疗方案仍主要依赖强化化疗和造血干细胞移植，40年来未发生明显变化。大约仅有40~45%的年轻患者和10~20%的老年患者会通过现行方案治愈，但大多数AML 患者会面临治疗失败，即经治疗后无法获得完全缓解（Complete remission，CR）或在获得CR后复发，最终发展为复发/难治性急性髓细胞白血病（Relapse/refractory acute myeloid leukemia，rrAML），治疗手段十分有限，预后极差，始终是AML 临床治疗中面临的棘手难题。现阶段针对rrAML的治疗依赖于大剂量的化疗药物联合给药，以清除rrAML细胞，但同时伴随着严重的毒副作用。

相比传统的细胞毒化疗，分化诱导治疗是将停止分化而恶性增殖的白血病细胞“驱赶”出分化停滞状态，从而促使其凋亡，在延缓疾病进程的同时也能有效削弱毒副作用和避免细胞耐药。诱导分化疗法在急性早幼粒细胞白血病中取得了成功，但对于其他亚型AML仍缺乏有效药物。

CD44是一类跨膜糖蛋白，与AML的不良预后和高复发率息息相关。作为CD44的配体，天然多糖透明质酸（Hyaluronan，HA）具有低免疫原性和良好的生物相容性，它也是细胞外基质的重要成分之一，广泛分布于人体和其他脊椎动物的结缔组织中。由于HA优异的生物相容性和CD44靶向能力，HA被广泛用于药物递送载体的研究，例如HA药物共聚物的抗肿瘤治疗已经进入I期临床试验。近年来，基于HA的自组装纳米药物载体，因其不涉及HA改性且制备简单，在肿瘤等疾病治疗中受到越来越多的关注。

2025年3月28日，中国医学科学院基础医学研究所许海燕、王琳和张卫奇课题组合作在Science Advances杂志在线发表了题为

A dual-chemodrug loaded hyaluronan nanogel for differentiation-induction therapy of refractory AML via disrupting lysosomal homeostasis”的研究论文，设计构建了一种基于透明质酸的双化疗药物共载纳米凝胶，通过靶向调控细胞溶酶体稳态，在动物模型上获得了对rrAML的分化诱导治疗效果，显著延长了疾病动物的生存期。

该研究利用透明质酸（HA）与化疗药物顺铂（Cisplatin，Cis）和柔红霉素（Daunorubicin，Dau）分子之间的协同自组装，构建了具有CD44靶向效应的HA/Cis/Dau纳米凝胶。研究发现，基于HA的靶向效应，HA/Cis/Dau纳米凝胶不仅能实现高表达CD44的rrAML细胞的靶向递送，而且通过改变游离药物进入细胞的方式而引起了截然不同的治疗效应。游离药物组合Cis+Dau主要通过被动扩散等方式进入细胞，而HA/Cis/Dau纳米凝胶则通过内吞方式进入胞内的内体-溶酶体系统，在保留顺铂和柔红霉素的细胞杀伤效应的同时，有效诱导rrAML细胞向成熟粒-单核细胞方向分化。

机制研究表明，HA/Cis/Dau纳米凝胶将顺铂和柔红霉素转运到rrAML细胞的溶酶体后，诱导溶酶体发生生理性氧化还原损伤，由此导致细胞代谢重编程（如NAD+代谢产物的积累），最终诱导白血病细胞向粒-单核系方向分化（图1）。此外，与游离药物组合Cis+Dau相比，纳米凝胶能够有效缓解顺铂和柔红霉素的固有毒副作用。该诱导分化治疗的新策略在rrAML细胞系、AE & C-KitD816V白血病小鼠模型以及AML患者骨髓来源的原代细胞中均得到有效验证。

综上，该研究构建的双药共载纳米凝胶HA/Cis/Dau基于纳米递送技术改变了传统化疗药物对所有细胞均“强烈”杀伤的作用方式，以一种更有选择性的、“温和”的诱导白血病细胞向成熟方向分化的方式来引起细胞凋亡，在有效清除白血病细胞的同时可以避免细胞快速产生耐药现象，有望为AML化疗治疗提供一种更为精准有效和毒副作用较低的治疗策略。此外，HA/Cis/Dau的制备过程无需化学改性且制备简便。这些特点展现了该载药纳米凝胶诱人的临床转化潜力。