摘要：肥胖，这一全球性的健康挑战，早已被公认为多种慢性非传染性疾病的主要危险因素。然而，其影响远不止于增加疾病风险。近年来，“肥胖加速衰老”这一假说引发了学界广泛关注。肥胖是否在分子层面“催老”了我们的身体？其影响在青年时期是否已悄然显现？近期一篇发表在JAMA N
编者按：
肥胖，这一全球性的健康挑战，早已被公认为多种慢性非传染性疾病的主要危险因素。然而，其影响远不止于增加疾病风险。近年来，“肥胖加速衰老”这一假说引发了学界广泛关注。肥胖是否在分子层面“催老”了我们的身体？其影响在青年时期是否已悄然显现？近期一篇发表在JAMA Network Open杂志的研究，基于智利一项长期出生队列，首次在青年人群中系统性地揭示了长期肥胖与多种生物衰老标志物之间的关联。研究发现，持续性肥胖的青年，其表观遗传年龄显著超过实际年龄，同时伴有端粒缩短、慢性炎症等典型衰老特征。这不仅为“肥胖加速衰老”提供了强有力的证据，更提示对抗肥胖的窗口期可能远比想象中要早。
研究背景
肥胖不仅是心血管、肿瘤和代谢性疾病的主要危险因素，其病理生理过程与衰老本身存在诸多相似之处。典型的衰老表现，如肌少症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和免疫功能下降，在肥胖个体中同样被加速。2023年，学界进一步明确了慢性炎症、菌群失调和自噬功能障碍等为衰老的标志，而这些标志在肥胖中同样普遍存在，强有力地支持了“肥胖加速衰老”这一假说。然而，肥胖与衰老之间的具体分子通路和机制仍需进一步阐明。
本研究旨在利用智利一项始于1992年的前瞻性出生队列，探讨长期肥胖对28~31岁青年人群生物衰老标志物的影响，检验“长期肥胖会加速青年期生物衰老”这一核心假设。
研究方法
本研究采用嵌入在“圣地亚哥纵向研究”（SLS）中的多事件病例对照研究（MECC）设计，这一设计在减少偏倚和提高数据分析效率方面具有优势。研究最终纳入205例28~31岁的受试者，根据其从出生到成年的体重指数（BMI）轨迹分为三组：
组1（n=89）：始终保持健康的BMI。组2（n=43）：青春期起持续肥胖。
组3（n=73）：儿童期起持续肥胖。
研究采用三次样条插值计算每位受试者在整个生命历程中的BMI轨迹，并据此估算肥胖的起始时间和持续时间。
主要终点为基于DNA甲基化的表观遗传年龄（使用Horvath和GrimAge时钟）和白细胞端粒长度（TL）。次要终点包括衰老相关的细胞因子、生长因子和脂肪肌因子水平。此外，还测量了心血管代谢指标，如腰围、血压、脉搏波速度（PWV）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、代谢综合征严重程度评分和Hamaguchi肝评分。
研究结果
01
长期肥胖与显著的生物衰老加速相关
研究发现，长期肥胖与青年期显著的生物衰老加速密切相关。在组2和组3中，Horvath（图1A）和GrimAge（图1B）时钟的DNA甲基化年龄均超过其实际年龄，而组1的表观遗传年龄与实际年龄相当。Pettitt检验确认表观遗传年龄序列不均匀。
图1. 样本中实际年龄与表观遗传年龄的数据可视化
协方差分析（ANCOVA）显示，组1的平均DNA甲基化年龄（Horvath：28.5岁， GrimAge：26.3岁）和TL（8.01 kb）显著低于组2（Horvath：34.1岁，GrimAge：31.6岁；TL：7.46 kb）和组3（Horvath：34.5岁，GrimAge：32.5岁；TL：7.42 kb）（均P
组2和组3的Horvath DNA甲基化年龄分别平均高于实际年龄4.4岁（15.2%）和4.7岁（16.4%），某些个体差异甚至达48%（P
02
长期肥胖与多种衰老相关分子通路紊乱相关
研究还发现，长期肥胖与一系列衰老相关生物标志物的异常表达相关，且效应量普遍为大效应。
慢性炎症：长期肥胖组的高敏C反应蛋白（hs-CRP）和白细胞介素-6（IL-6）水平显著升高，表明存在系统性慢性低度炎症。营养感应失调与线粒体应激：长期肥胖组表现出胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平降低、成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）和生长分化因子-15（GDF-15）水平升高。这一模式提示了营养感应通路受损和线粒体应激。
细胞间通讯障碍：与肌肉、脂肪、肝脏等器官间通讯相关的肌因子水平发生显著改变。例如，与胰岛素敏感性相关的鸢尾素（irisin）和Apelin在长期肥胖组中水平升高，这可能是一种代偿性反应，但也反映了信号通路的紊乱。
03
心血管代谢标志物变化在长期肥胖组更显著
组1的腰围、收缩压、PWV、胰岛素水平、HOMA-IR、代谢综合征严重程度评分和Hamaguchi肝评分低于组2和组3（P
从青春期到成年期，心血管代谢标志物变化在长期肥胖组更显著。
讨论与结论
本研究发现，长期肥胖与28~31岁成人生物衰老标志物表达相关，包括表观遗传年龄、端粒磨损、慢性炎症、营养感应失调、线粒体应激和细胞间通信障碍。Cohen f系数表明长期肥胖与这些标志物表达的关联为大效应量。
肥胖可能通过内分泌、代谢和细胞衰老通路影响表观遗传调控。炎症标志物（如hs-CRP、IL-6和瘦素）升高，提示炎症衰老。脂肪肌因子失调（如Apelin和鸢尾素升高）可能为胰岛素敏感性的代偿性反应。IGF-1和IGF-2降低、FGF-21和GDF-15升高提示营养感应失调和线粒体功能障碍。
值得注意的是，自青春期起肥胖和自儿童期起肥胖的个体，在生物衰老标志物和成年期心代谢功能障碍的严重程度上并无显著差异。这表明，肥胖的持续性而非起始年龄是导致这些不良后果的关键因素。
本研究为观察性研究，无法确立因果关系。尽管使用了BMI作为主要暴露指标，但其无法精确反映体脂分布和总量。此外，研究结果主要适用于智利这一特定人群，其普遍性有待在其他人群中验证。
总之，这项嵌入在前瞻性队列的MECC研究有力地表明，长期肥胖与青年人群中多种生物衰老信号的提前出现密切相关。这不仅解释了为何肥胖个体更早出现慢性疾病，更提示了肥胖对健康的损害在分子层面早已启动。对抗肥胖，就是对抗过早衰老。
文献索引：Correa-Burrows P, et al. Long-Term Obesity and Biological Aging in Young Adults. JAMA Netw Open. 2025 Jul 1;8(7):e2520011.
来源：国际糖尿病
