减肥后为何总反弹？Nature发文：肥胖记忆刻在了基因里，导致减肥效果难持久

摘要：最近几十年，肥胖发病率一直在全球范围内持续攀升，据《柳叶刀》最新数据，全世界患有肥胖症的儿童、青少年和成年人总数已超过10亿。值得注意的是，肥胖不仅会影响外观和行动能力，还会严重损害身体健康，既往研究证实，肥胖是多种慢性疾病的危险因素（包括糖尿病、心血管疾病和

在成功减肥后，人体的脂肪细胞竟仍携带着肥胖的“记忆”？

作者 | 王聪

最近几十年，肥胖发病率一直在全球范围内持续攀升，据《柳叶刀》最新数据，全世界患有肥胖症的儿童、青少年和成年人总数已超过10亿。值得注意的是，肥胖不仅会影响外观和行动能力，还会严重损害身体健康，既往研究证实，肥胖是多种慢性疾病的危险因素（包括糖尿病、心血管疾病和慢性肾病，以及癌症）。事实上，许多研究表明，肥胖会显著增加患癌风险，并且至少与13种癌症的发生存在关联（包括恶性皮肤癌、甲状腺癌、直肠癌和前列腺癌等）。

肥胖管理的主要临床目标是实现明显的体重减轻（Weight Loss，WL），通常通过严格饮食和生活方式干预、药物治疗或减肥手术。然而，依赖于行为和饮食改变的策略通常只会导致短期的体重减轻，体重很容易随时间的推移而反弹。实际上，多项研究显示，目前最流行的司美格鲁肽等GLP-1类减肥药同样没能避免减肥后体重反弹的问题。

但减肥后体重反弹这一问题发生的原因和过程，却仍不清楚。

2024年11月18日，苏黎世联邦理工学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature上发表了题为：Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss的研究论文。

该研究表明，在成功减肥后，人体的脂肪细胞仍携带着肥胖的“记忆”——表观遗传致肥记忆（Epigenetic obesogenic memory），这种“记忆”是因为肥胖的经历导致了表观基因组变化，从而影响了脂肪细胞的一系列基因表达，更重要的是，这种表观基因组变化会在体重降至健康水平后仍长期存在，这一发现有助于解释为什么减肥后很难保持苗条。

研究团队表示，这一发现提示我们，减肥成功后的体重反弹，并不是你的错，这是因为之前的肥胖状态已经刻在了基因里，因此，尝试减肥的人需要长期坚持，以对抗脂肪细胞的“记忆”，从而防止体重反弹。

表观遗传机制和表观遗传修饰对于体外和体内脂肪细胞的发育、分化和身份维持至关重要，也可能是肥胖的细胞记忆的关键贡献者。例如，在小鼠髓系细胞中，持久的染色质可及性变化与肥胖症的病理记忆有关，此外，寒冷暴露研究也表明存在表观遗传细胞记忆。

但到目前为止，大多数人类相关研究都集中在对大量组织或全血中的DNA甲基化进行分析，以评估潜在的细胞记忆。这些报告可能会受到细胞类型组成的变化的混杂影响，而在减肥过程中，脂肪组织中的细胞类型组成尚未得到充分表征，因此，这些变化是细胞表观遗传记忆的首要指标。

为了揭示为什么体重减轻后会如此迅速地反弹，研究团队分析了一组重度肥胖人群的脂肪组织，以及一组从未肥胖的对照组人群的脂肪组织。这些肥胖人群通过减肥手术实现了成功减肥，BMI至少下降了25%。

研究团队对这些人的白色脂肪组织进行了单核RNA测序分析，在单细胞水平分析基因转录水平的变化。结果显示，相比对照组，肥胖人群的脂肪细胞的许多基因的表达水平显著改变，具体来说，脂肪细胞代谢和功能相关通路的基因表达下调，而纤维化和凋亡相关通路的基因表达上调，更重要的是，减肥手术也不能改变这些变化情况，肥胖参与者在接受减肥手术两年后，他们的体重减轻了很多，但他们的脂肪细胞的基因表达情况仍然显示出肥胖相关模式。