摘要：65岁的张阿姨规律服用降糖药3年，近期却莫名出现乏力、食欲减退，检查发现肝功能异常；52岁的李叔长期接受二甲双胍治疗，突然出现恶心、呕吐、胸闷气促等症状，入院诊断为代谢性酸中毒；同时接受二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）和他汀类药物治疗的周先生，夜间屡次出现冷
导语：65岁的张阿姨规律服用降糖药3年，近期却莫名出现乏力、食欲减退，检查发现肝功能异常；52岁的李叔长期接受二甲双胍治疗，突然出现恶心、呕吐、胸闷气促等症状，入院诊断为代谢性酸中毒；同时接受二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）和他汀类药物治疗的周先生，夜间屡次出现冷汗淋漓的低血糖反应……这些看似"规范治疗"下的突发状况，正在临床中悄然发生。当2型糖尿病（T2DM）患者检验指标亮起红灯，症状难以用常规病程解释，我们是否忽略了治疗方案中潜藏的风险？为何部分患者在常规用药治疗后仍面临意料之外的安全挑战？其背后的“罪魁祸首”究竟是？
聚焦临床问题：警惕！多重用药的安全隐患不容忽视
问
T2DM患者用药过程中为何出现肝功能损伤？
1，但大多数降糖药并不具有直接的肝毒性作用。目前，T2DM合并血脂异常的患者在临床上非常常见，此类患者既需要服用降糖药，又要进行降脂治疗，而临床常用于降脂的他汀类药物大多主要通过肝脏中细胞色素P450（CYP450）酶系统代谢2，若患者同时服用由CYP450代谢的降糖药物（如磺脲类），不仅会竞争代谢酶，使合用药物代谢减慢，血药浓度上升，增加患者发生低血糖或横纹肌溶解的风险，还可能加重肝脏负担，长期联用对肝功能不佳的患者尤其危险。由此可见，经CYP450代谢的降糖药与他汀类等药物联用是导致患者肝功能受损的潜在原因之一。建议临床医生熟悉各类常用药物的作用机制、代谢途径和潜在的肝脏影响，根据患者的具体情况（如肝肾功能、并发症、年龄等）选择最合适的降糖药物，并在治疗过程中定期监测肝功能指标，及时调整治疗方案。问
接受二甲双胍治疗的T2DM患者为何出现乳酸酸中毒？
二甲双胍相关性乳酸酸中毒是一种罕见但严重的副作用3。其发生率低，但死亡率高，极其凶险1。二甲双胍主要以原型形式经肾脏排泄，一般情况下长期常规剂量应用二甲双胍不会导致酸中毒现象，但当患者存在肾功能不全、肝功能不全、因心力衰竭等处于缺氧状态、酗酒、严重感染、过度运动等诱因时，乳酸酸中毒风险会明显增加。老年T2DM患者常合并骨关节炎，非甾体抗炎药（NASLDs）被用于该病的镇痛治疗。其作用机制是抑制前列腺素（PG）的合成，从而达到抗炎、镇痛的作用。抑制PG易导致肾功能衰竭、水钠潴留和高血钾等，引起体液或细胞介导的肾损害4。因此，当二甲双胍与NASLDs联用时，可能加重患者肾功损伤，使二甲双胍的肾脏清除率下降，清除半衰期延长，导致二甲双胍在体内蓄积，进而增加乳酸性酸中毒的发生风险。问
接受DPP-4i治疗的T2DM患者发生低血糖的原因何在？
DPP-4i单用时一般不诱发低血糖，但与胰岛素、磺脲类联合用药时要注意可能会增加低血糖风险，需适当减少胰岛素和磺脲类药物的剂量3。此外，多系统疾病联合治疗中的药物间相互作用可能会影响降糖药的药代动力学，增加低血糖风险。如研究显示，与沙格列汀单用相比，辛伐他汀、地尔硫卓或酮康唑联合给药使沙格列汀浓度-时间曲线面积分别增加了12%、109%和145%5；白藜芦醇(在治疗糖尿病肾病和神经病变有一定的疗效) 与西格列汀、沙格列汀或阿格列汀合用时，前者可通过抑制CYP450酶活性导致这些降糖药物的代谢降低，从而导致降糖药物在体内的暴露量增加，增加患者低血糖风险6。因此，全面了解降糖药物代谢性相互作用方面的信息，根据患者的病情制定合理的药物治疗方案，有效规避不利的药物相互作用，有助于降低患者的临床用药风险。综上，T2DM患者治疗过程中出现的一些不良反应可能与药物间相互作用相关，严重威胁患者安全，这为临床及时敲安全警钟。提示在临床实践中，应尽量选择药物间相互作用风险小的降糖药物，以最大程度保证患者的用药安全。
优化解决方案：革新！普卢格列汀规避多重风险，实现高效安全降糖
2025年1月，我国自主研发的1类创新药普卢格列汀片在中国上市。作为新一代DPP-4i，普卢格列汀不仅降糖疗效确切、安全性佳，还通过优化代谢途径，在T2DM患者多重用药管理中展现出独特优势。
普卢格列汀在化学结构中引入氟原子，活性与选择性大大提高，对DPP-4具有高选择性和强抑制性。临床前研究结果显示，普卢格列汀不经过CYP450酶代谢，也不是P-gp底物，因此药物间相互作用风险更小8。对于共病患者，合并用药对普卢格列汀的血药浓度影响较小，使其降糖疗效能够保持稳定。III期单药研究针对存在共病患者的亚组分析显示，普卢格列汀组空腹血糖（FPG）较基线降低0.81mmol/L 且低血糖发生率低；另外，普卢格列汀联合二甲双胍治疗T2DM患者的III期研究证实，普卢格列汀+二甲双胍组低血糖发生率为0%9。
此外，普卢格列汀不与格列本脲及糖尿病患者其他常见的治疗药物（包括缬沙坦、辛伐他汀、华法林、地高辛）发生相互作用，联用时普卢格列汀及上述药物均不需要调整剂量8，用药方案安全便捷。结语
“药物是治疗疾病的重要手段，但同时也是一把双刃剑。” 2021年，世界卫生组织（WHO）启动2021—2030年全球患者安全行动计划，将用药安全列为优先事项10。对于T2DM患者而言，药物间相互作用的风险评估不容忽视。尤其是老年患者常合并高血压、高血脂症等多种慢性疾病，多重用药现象非常普遍11。在降糖药选择日益丰富的今天，精准规避风险或将成为改善患者预后的关键一步。新一代DPP-4i普卢格列汀兼具疗效确切性与药理学优势，低血糖发生率低，药物间相互作用风险小，且每日一次，服用便捷，为广大T2DM患者安全降糖再添新保障！专家简介
张克勤 教授
同济大学附属同济医院（上海市同济医院）内分泌代谢科主任医师、教授、博士生导师。曾经分别在上海第一医学院、北京协和医院、南京医科大学和美国密苏里大学完成本科、硕士、博士和博士后训练。
曾任中华医学会第3届骨质疏松与骨矿盐疾病分会常委、第5-6届上海市骨质疏松学会副主任委员。
现任中华医学会糖尿病分会全国委员、上海市糖尿病学会委员、上海市医师协会委员、国际FOP协会（IFOPA）主席团成员，《中华内分泌代谢杂志》等杂志编委。
曾以第一申请人获国家自然科学基金4项、省部级课题6项（含上海市重点项目1项）。主编和副主编专著各１本，副主编《骨细胞图谱》，以第一或通讯作者发表SCI杂志论文和中华牌杂志论文50多篇。
参考文献
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[8]普卢格列汀研究者手册
[9]Xu J, et al. Diabetes Obes Metab. 2022 Nov;24(11):2232-2240.
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[11]沈杰,等. 老年人多重用药评估与管理中国专家共识(2024)[J]. 中华老年医学杂志,2024,43(3):269-278.
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来源：医脉通内分泌科