摘要：帕金森病这一困扰全球数百万患者的神经退行性疾病，其发病机制长期以来一直是医学界的未解之谜。如今，丹麦奥胡斯大学的研究团队通过创新性的单分子追踪技术，首次实时观察到帕金森病毒性蛋白质如何像微观"钻孔机"一样在脑细胞膜上形成动态孔隙，为理解这一疾病的发展过程提供了

信息来源：https://www.sciencedaily.com/releases/2025/09/250904103922.htm

帕金森病这一困扰全球数百万患者的神经退行性疾病，其发病机制长期以来一直是医学界的未解之谜。如今，丹麦奥胡斯大学的研究团队通过创新性的单分子追踪技术，首次实时观察到帕金森病毒性蛋白质如何像微观"钻孔机"一样在脑细胞膜上形成动态孔隙，为理解这一疾病的发展过程提供了全新视角。

这项发表在《ACS Nano》杂志上的研究成果表明，α-突触核蛋白寡聚体并非简单粗暴地破坏细胞，而是通过形成可开合的动态孔隙，逐渐削弱神经细胞功能。这一发现不仅解释了帕金森病症状为何逐渐出现，更为早期诊断和治疗策略的开发指明了新方向。

从细胞通讯者到细胞杀手的转变

α-突触核蛋白在健康大脑中扮演着重要角色，负责调节神经细胞间的通讯和神经递质的释放。然而，当这种蛋白质发生错误折叠并聚集时，情况就完全不同了。在帕金森病患者的大脑中，α-突触核蛋白会形成两类聚集体：大型的原纤维和较小的寡聚体。

图像显示，一个α-突触核蛋白寡聚体（蓝色）部分插入细胞膜（左图）。随着时间的推移，它会形成一个孔隙（右图），允许分子短时间通过。之后，寡聚体会恢复到初始状态，并在两种状态之间动态转换。图片来源：Mette Galsgaard Malle，澳大利亚

过去的研究主要关注原纤维，因为它们在帕金森病患者的脑组织中清晰可见，形成了病理学家熟知的路易小体。然而，奥胡斯大学的研究团队将目光转向了那些更小、更难察觉但毒性更强的寡聚体。这些分子聚集体通常由2到50个α-突触核蛋白分子组成，尽管规模较小，但其破坏力却不容小觑。

该研究的第一作者、博士生Bo Volf Brøchner表示："我们发现寡聚体的攻击模式具有高度的选择性。它们并不会随机攻击所有膜结构，而是偏好那些具有特定脂质组成的膜，特别是类似于线粒体膜的结构。"这一发现具有重要意义，因为线粒体是细胞的能量工厂，其功能受损会直接影响神经细胞的能量代谢。

分子级"旋转门"的精确机制

通过开发单囊泡分析平台，研究团队成功捕捉到了α-突触核蛋白寡聚体攻击细胞膜的完整过程。这一过程可以分为三个精确的步骤：首先，寡聚体识别并结合到细胞膜表面，特别是那些具有曲率的区域；随后，它们逐渐插入膜结构中；最后，形成一个允许离子和小分子通过的跨膜孔隙。

然而，最令研究人员惊讶的发现是这些孔隙的动态特性。与传统认知中静态的膜破损不同，α-突触核蛋白寡聚体形成的孔隙会持续地开合，就像安装在细胞膜上的微观"旋转门"。

博士后研究员Mette Galsgaard Malle解释道："这种动态行为是双刃剑。一方面，它解释了为什么帕金森病的发展如此缓慢——细胞有机会通过自身的修复机制进行补偿；另一方面，这种持续的膜完整性破坏最终会压倒细胞的防御能力。"

这一机制的发现为理解帕金森病的渐进性特征提供了分子层面的解释。与急性神经损伤不同，帕金森病的症状往往在数年甚至数十年的时间里逐渐显现，这与α-突触核蛋白寡聚体造成的慢性、间歇性损伤模式高度吻合。

技术突破开启新研究范式

这项研究的成功很大程度上归功于研究团队开发的创新技术平台。单囊泡分析系统允许科学家们在单分子水平上追踪蛋白质与膜结构的相互作用，这在以往几乎是不可能实现的。

该平台使用人工合成的脂质囊泡作为细胞膜的简化模型，通过先进的荧光显微镜技术和单分子检测方法，研究人员能够实时观察到单个寡聚体分子的行为。这种方法不仅提供了前所未有的时空分辨率，还能够精确控制实验条件，排除生物系统中的复杂干扰因素。

Malle表示："这就像是为分子世界制作的慢动作电影。我们不仅能够看到事情是如何发生的，还能测试不同的干预措施如何影响这一过程。这使得该平台成为药物筛选和治疗策略开发的宝贵工具。"

利用这一技术，研究团队还测试了纳米抗体对寡聚体行为的影响。纳米抗体是抗体的小型化版本，具有更好的组织穿透性和稳定性。虽然这些纳米抗体并未完全阻止孔隙的形成，但它们能够特异性地结合α-突触核蛋白寡聚体，这为开发早期诊断工具提供了新的可能性。

临床转化前景与挑战

这项基础研究的发现为帕金森病的临床治疗开辟了新路径。传统的帕金森病治疗主要针对症状管理，如使用左旋多巴补充大脑中缺失的多巴胺。然而，这种方法并不能阻止疾病的进展，患者的症状仍会随时间恶化。

基于新发现的分子机制，科学家们可以设计针对α-突触核蛋白寡聚体的特异性干预策略。例如，开发能够稳定寡聚体构象、阻止其膜插入的小分子药物，或者设计能够修复膜损伤的治疗性分子。

更重要的是，这一发现为帕金森病的早期诊断提供了新的生物标志物。由于寡聚体在疾病早期就开始形成并发挥毒性作用，检测这些分子的存在和活性可能比现有的诊断方法更早地识别疾病。

然而，研究团队也坦承面临的挑战。Brøchner指出："我们的研究是在高度简化的模型系统中进行的。真实的生物环境要复杂得多，涉及各种细胞类型、免疫反应和代谢过程的相互作用。我们需要在更接近生理条件的系统中验证这些发现。"

此外，从基础发现到临床应用还有很长的路要走。药物开发通常需要10-15年的时间，包括大量的安全性和有效性测试。即使是最有希望的纳米抗体，在成为临床治疗工具之前也需要经过严格的评估。

未来研究方向

这项研究为帕金森病研究领域开辟了多个新的方向。首先，科学家们需要在更复杂的生物系统中验证这些发现，包括使用细胞培养模型和动物模型。其次，需要开发更加敏感和特异的检测方法，以便在临床样本中识别和量化α-突触核蛋白寡聚体。

同时，对寡聚体形成和膜相互作用机制的深入理解，也可能为其他涉及蛋白质错误折叠的神经退行性疾病提供新的研究思路，如阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈症。

随着单分子技术和结构生物学的不断进步，科学家们有望更加详细地描绘这些分子事件的完整图景，为开发更精准的治疗策略奠定基础。这项研究不仅为我们理解帕金森病提供了新的视角，更重要的是，它展示了现代分子技术在解决重大医学挑战方面的巨大潜力。

来源：人工智能学家