摘要：帕金森病（PD）的核心病理特征是黑质多巴胺（DA）神经元的进行性退化，导致纹状体多巴胺耗竭及运动功能障碍。传统药物治疗（如左旋多巴）虽可缓解早期症状，但长期使用会引发运动波动和异动症。历史研究尝试通过胎儿中脑组织移植恢复多巴胺功能，但因伦理争议、供体稀缺及移植
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正文
今天来唠唠帕金森病治疗领域的两篇超厉害Nature期刊的研究文献！
1 背景故事：当大脑的“快乐水龙头”坏了…
帕金森病（PD）的核心病理特征是黑质多巴胺（DA）神经元的进行性退化，导致纹状体多巴胺耗竭及运动功能障碍。传统药物治疗（如左旋多巴）虽可缓解早期症状，但长期使用会引发运动波动和异动症。历史研究尝试通过胎儿中脑组织移植恢复多巴胺功能，但因伦理争议、供体稀缺及移植物诱导异动症（GIDs）等问题受限。
iPS细胞的突破：诱导多能干细胞（iPS细胞）可通过重编程自体或异体成体细胞获得，分化为DA神经元前体，为细胞替代治疗提供了可扩展且标准化的细胞来源。前期非人灵长类研究证实，iPS细胞分化的DA祖细胞可改善帕金森模型运动功能，但临床转化需系统性验证安全性与有效性。
hES研究团队旨在验证一种基于人胚胎干细胞（hES细胞）分化的标准化DA神经元前体细胞产品（bemdaneprocel，原MSK-DA01）的安全性、可行性与初步生物学活性。
2 IPS和hES的实验设计！
1）iPS团队
研究类型：单中心、开放标签、I/II期临床试验（注册号：JRCT2090220384）。
纳入标准：50-69岁PD患者，病程≥5 年，Hoehn-Yahr分期OFF期≥3 ，对多巴胺能药物反应≥30%（MDS-UPDRS III），排除痴呆或精神疾病。
分组与剂量：低剂量组（n=3）：2.1-2.6×10 ⁶细胞。
高剂量组（n=4）：5.3-5.5×10 ⁶细胞。
免疫抑制方案：他克莫司（0.06 mg/kg，目标谷浓度5-0 ng/mL），术后12 个月减半，15 个月停用。
2）hES团队
人群：12 例中晚期PD患者（病程3-20年），分低剂量组（0.9×10^6细胞，n=5）与高剂量组（2.7×10^6细胞，n=7）。
干预：双侧壳核立体定向移植（9 点/侧），术后1 年三联免疫抑制（巴利昔单抗+甲泼尼龙+他克莫司）
3 细胞制备与移植
1）iPS团队
iPS细胞系：临床级QHJI01504细胞系（HLA单倍型匹配17%日本人群），经CORIN阳性分选富集DA祖细胞。
分化流程：iPS细胞经层粘连蛋白-511/E8培养，诱导为DA祖细胞（第11-13天分选CORIN⁺细胞），最终产物含约60% DA祖细胞和40% DA神经元。
移植手术：立体定向导航下，经双侧壳核多靶点注射（3 轨迹/半球），术中通过锥形束CT验证定位。
2）hES团队
采用GMP级hES细胞，通过时序性信号通路调控（WNT、SHH等）定向分化为中脑DA神经元前体细胞，并严格排除残留多能干细胞及5-羟色胺能神经元。细胞经冷冻保存，实现“即用型”移植。
关键质控指标：转录组分析证实FOXA2/LMX1A+中脑DA表型，体内外功能验证（啮齿类及灵长类PD模型）显示运动功能改善且无致瘤性。
4 评估指标
1）iPS团队
主要终点：安全性（不良事件、移植物过度增殖）、免疫排斥（¹⁸F-GE180 PET检测炎症）。
次要终点：运动功能：MDS-UPDRS III评分（OFF/ON期）、Hoehn-Yahr分期。
多巴胺合成：¹⁸F-DOPA PET计算壳核K_i值（Patlak法）。
生活质量：PDQ-39、EQ-5D-5L量表。
2）hES团队
主要终点：1 年安全性（SAEs发生率、影像学异常等）。
次要终点：移植细胞存活（¹⁸F-DOPA PET示踪）、运动功能改善（MDS-UPDRS Part III OFF评分、PD日记ON时间）。
4 研究结果
1）iPS团队：
安全性：
无严重副作用：73例不良事件均为轻中度，最常见的是注射部位瘙痒，可能与免疫抑制剂（他克莫司）或手术相关。
无肿瘤形成：MRI和PET扫描显示移植细胞体积逐渐增大（因细胞扩散而非增殖），但未发现异常增生或炎症。
未出现“移植物诱导的异动症”：传统胎儿移植可能因混杂的血清素神经元引发异动症，但iPS细胞经纯化后避免了这一问题。
症状改善：
运动症状改善：停药状态下（OFF期），6 名患者中4 人运动评分（MDS-UPDRS III）平均改善20.4%；服药状态下（ON期），5 人改善35.7%。
多巴胺合成增加：壳核区域的多巴胺合成能力（通过1 ⁸F-DOPA PET检测）平均提升44.7%，高剂量组效果更显著（63.5% vs 低剂量组7%）。
个体差异：年轻患者（如PD08）和病情较轻者改善更明显，而高龄患者（如PD05）效果较弱，可能与疾病进展速度有关。
2）hES团队：
安全性：
移植后1 年和18个月，没有出现与细胞直接相关的严重副作用（如肿瘤、脑出血）。
仅1 例高剂量组患者因手术短暂出现癫痫，但无复发。
特别亮点：此前胎儿组织移植常引发“移植物引起的运动障碍”（GIDs），但本次试验中未观察到这一现象，可能与细胞纯度更高有关。
细胞存活证据：
PET成像显示，移植后18个月，壳核（移植区域）的多巴胺信号增强，表明移植的神经元存活并可能发挥作用。
症状改善：
高剂量组患者的运动评分（MDS-UPDRS Part III OFF）平均降低23 分（满分132分），提示运动功能显著改善。
患者“良好状态时间”（无需药物且无运动障碍的时间）也有所延长。
5 未来发展趋势展望
异体iPS细胞分化的DA祖细胞移植可安全改善PD患者运动功能，并部分恢复壳核多巴胺合成。尽管存在样本量限制，其结果为再生医学治疗神经退行性疾病提供了关键证据。未来需通过优化移植策略、扩大队列及长期随访，推动该疗法向临床转化。
hES细胞治疗为神经退行性疾病提供了关键概念验证（Proof-of-Concept），标志着PD细胞治疗从“探索性尝试”向“可重复临床方案”的转型。尽管仍需大规模验证，其成功或将重新定义PD治疗方式，并为其他脑疾病（如阿尔茨海默病、亨廷顿病）的细胞替代策略奠定基础。
参考文献：
Sawamoto N, Doi D, Nakanishi E, Sawamura M, Kikuchi T, Yamakado H, Taruno Y, Shima A, Fushimi Y, Okada T, Kikuchi T, Morizane A, Hiramatsu S, Anazawa T, Shindo T, Ueno K, Morita S, Arakawa Y, Nakamoto Y, Miyamoto S, Takahashi R, Takahashi J. Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson's disease. Nature. 2025 Apr 16. doi: 10.1038/s41586-025-08700-0. Epub ahead of print. PMID: 40240591.
Tabar V, Sarva H, Lozano AM, Fasano A, Kalia SK, Yu KKH, Brennan C, Ma Y, Peng S, Eidelberg D, Tomishima M, Irion S, Stemple W, Abid N, Lampron A, Studer L, Henchcliffe C. Phase I trial of hEScell-derived dopaminergic neurons for Parkinson's disease. Nature. 2025 Apr 16. doi: 10.1038/s41586-025-08845-y. Epub ahead of print. PMID: 40240592.
来源：干细胞者说
