开阔研界 | 重磅研究，IF：232.4——前列腺癌全程临床管理

摘要：前列腺癌已成为全球三分之二地区最常见的癌症，预计未来二十年其发病率和死亡率均将翻倍。目前尚未发现前列腺癌发病与明确的环境因素存在强关联，因此生活方式干预可能难以缓解这一日益加重的疾病负担。

引言

前列腺癌已成为全球三分之二地区最常见的癌症，预计未来二十年其发病率和死亡率均将翻倍。目前尚未发现前列腺癌发病与明确的环境因素存在强关联，因此生活方式干预可能难以缓解这一日益加重的疾病负担。

过去三十年间，前列腺癌诊疗领域取得飞速发展，涌现出多参数磁共振成像、正电子发射断层扫描、机器人手术、影像引导大分割与立体定向放射治疗、新型抗雄激素药物及放射性配体疗法等创新技术。该疾病的特殊性在于：并非所有确诊患者都需要立即治疗，对部分患者而言主动监测是首选方案。

该篇综述基于现代诊疗进展，系统阐述各分期前列腺癌的当代管理策略，旨在实现个体化综合治疗，并展望未来研究在进一步改善临床结局方面的前景。医脉通现编译如下，以飨读者。

前列腺癌的筛查

1. 筛查手段

前列腺特异性抗原（PSA）是由前列腺腺泡上皮细胞分泌的糖蛋白水解酶，其功能为分解精液中的大分子蛋白，降低精液黏稠度并提升精子活力及生育能力。生理状态下，仅微量PSA扩散入血液循环；当前列腺微结构因创伤、炎症或恶性肿瘤受损时，PSA向细胞外间隙扩散增加，经淋巴管进入循环系统，可通过血清检测发现其水平升高。除恶性病变外，良性前列腺增生、前列腺炎、会阴部创伤及射精后状态亦可导致PSA水平升高。特定药物可降低PSA值，包括噻嗪类利尿剂、非甾体抗炎药、他汀类药物，其中5α-还原酶抑制剂的影响最为显著。

基于全球高死亡率特征及便捷的PSA血液检测方法，前列腺癌在理论上具备理想筛查靶点的条件。PSA筛查的核心价值在于早期发现癌症，从而在有效治疗可改变疾病自然病程的窗口期实施干预。

2. PSA筛查争议

PSA作为前列腺癌标志物存在局限性：

大多数PSA水平升高者未患前列腺癌，而PSA正常亦不能排除患病可能。

PSA筛查与降低死亡率之间的相关性仍待考量：

一项研究结果显示，与未筛查人群相比，单次PSA检测在10年内未能降低死亡率，15年后仅轻微改善前列腺癌死亡率（0.09%）；另一项研究结果显示PSA筛查未能降低患者死亡率。

过度诊断问题显著：

如ERSPC研究显示，需筛查570例男性并确诊18例患者才能避免1例前列腺癌死亡，遗憾的是过度诊断风险显著——40%的男性被检出可能终生不出现临床症状的低风险病变。

心理和并发症风险：

仅基于PSA的筛查存在过度诊断惰性病变、引发焦虑抑郁等心理影响，以及活检或过度治疗相关并发症的风险。

3. PSA筛查改进方式

多学科综合筛查策略：

通过整合临床变量、PSA动态变化、MRI、风险计算器和遗传标志物（包括SNPs）的模型，可降低过度诊断和过度治疗的风险。

风险分层筛查方案：

欧盟已邀请各国试点采用PSA与MRI联合检测进行风险评估。PRAISE-U项目通过定制化、基于风险分层的筛查方案提升前列腺癌的早期发现与诊断率。瑞典队列研究显示，采用MRI联合PSA密度的综合筛查策略，使超过50%PSA为23 ng/mL的男性免于穿刺活检。

针对高风险人群的筛查：

遗传性癌症综合征家族成员或已知BRCA1/2致病突变携带者可能受益于针对性筛查。

个体化筛查决策：

PSA检测应由医疗专业人员与患者就个体化风险（如种族、一级亲属人数）进行知情讨论来指导。

前列腺癌的诊断

1. 早期前列腺癌症状

大多数早期前列腺癌无症状，部分患者因不相关的泌尿系统问题（如夜间尿频、排尿踌躇、排尿不尽、勃起困难等）就诊时需进行PSA检查。

2、晚期或转移性前列腺癌症状

晚期或转移性前列腺癌可表现为疼痛，典型症状为背部或骨痛。疾病极晚期可能导致转移性脊髓压迫，伴发放射性背部/腿部疼痛、腿部无力、麻木、刺痛、瘫痪或尿失禁。

3、风险评估

诊断有临床意义前列腺癌的风险取决于多个因素：年龄、家族史、PSA水平，以及病情进展时的直肠指诊（DRE）结果。现有风险计算器可整合这些因素进行评估。DRE检查最常见的表现是触及坚硬固定结节；其他发现包括前列腺不对称或整体质地变硬。若DRE触及石样坚硬的前列腺，则提示局部晚期病变。若计划进行MRI检查，则DRE并非必需步骤。

4、影像学诊断

多参数MRI检查：

核心建议：临床怀疑前列腺癌时，建议在活检前进行多参数MRI检查。

准确性：MRI引导活检识别临床相关癌症的准确性至少是单纯系统性经直肠活检的2倍；

减少不必要的活检：MRI可使超过25%的个体免于后续可能诊断为非显著性病变的活检。

可疑MRI结果（PI-RADS≥3分）：应进行靶向联合系统性活检。

阴性MRI结果（PI-RADS≤2分）：临床怀疑度低，且具备高质量MRI设备和专业阅片能力，建议可省略活检。l

实施挑战：活检前MRI检查始终建议实施，但该策略的全球推广及质量控制可能具有挑战性。

PSMA-正电子发射断层扫描（PET）检查：

PSMA在诊断与治疗中的价值：PSMA是诊断和治疗前列腺癌的优异工具，PSMA标记放射性示踪剂结合横断面成像技术，是基线分期的理想手段；

PSMA成像技术的发展：早期基于11C-胆碱、18F-胆碱或氨基酸代谢（如18F-FACBC）的研究方向，现已被PSMA小分子多肽配体技术取代；

PSMA-PET的影像学优势：相较于传统影像学检查（CT与骨扫描），PSMA-PET具有：更高的敏感性与特异性；更低的辐射剂量；更短的扫描时间；

PSMA-PET的预后价值：基线PSMA-PET检测到的淋巴结转移可预测中期肿瘤学结局；

在启动雄激素剥夺治疗（ADT）前应优先完成PET扫描，因为ADT可能影响检测敏感性。

全身磁共振成像（MRI）：

全身MRI同样较传统影像学更具敏感性，尤其适用于骨转移评估；指南推荐所有高危患者进行基线分期时采用该技术，不良预后中危患者亦可考虑。

图1展示了前列腺癌的影像诊断技术：前列腺MRI（A-H）、PSMA-PET（I-N）、全身MRI（O）及骨扫描（P-Q）。MRI特征包括：器官局限性病变（A）T2期；包膜隆起伴前列腺外侵犯（B）T3a期；精囊侵犯的轴位与冠状位视图（C-D）T3b期；邻近器官侵犯（T4期）累及（E）膀胱与（F）尿道；（G）外生型前列腺原发病灶；（H）弥散加权MRI显示左外周带受限区。PSMA-PET显示：双侧盆腔淋巴结（I）N1期；髂总淋巴结（J）M1a期；直肠系膜淋巴结（K）M1a期；骨盆骨转移（L）M1b期；伴（M）低负荷与（N）高负荷骨转移。骨扫描显示：（P）骶骨孤立性低负荷摄取灶；（Q）高负荷骨转移呈"超级骨显像"。转移负荷定义基于常规影像（CT与骨扫描），而非PSMA-PET。

5、组织学诊断

前列腺癌的组织学诊断通过评估以下病理特征确立：正常腺体结构丧失与基底膜破坏、周围基底细胞缺失、管腔细胞核异型性。

前列腺癌目前采用美国癌症联合委员会（AJCC）《癌症分期手册》（2018年第8版）分类标准进行分期（详见表1），风险分级标准见表2。

表1.前列腺癌美国癌症联合委员会TNM分期

表2. 风险分级标准

前列腺癌的治疗策略

一、治愈性（根治性）治疗

局限性前列腺癌的整体管理基于风险分层（图2）。当需要治疗而非监测时，患者应同时咨询泌尿外科医师和放射肿瘤科医生，共同探讨每种适用治疗方式的获益与风险。反之，对于癌症症状发生可能性较低或自然寿命期间才需治疗的男性，可选择观察等待策略，以避免对预期生存期较短（＜5年）的患者进行治疗。

图2. 前列腺癌治疗方案概览。+/- 表示联合或不联合；ADT=雄激素剥夺治疗；ARPI=雄激素受体通路抑制剂；CRPC=去势抵抗性前列腺癌；PARPi=聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。

1、主动检测

主动监测指对低危或中危疾病采取密切监测的策略，以推迟或避免治愈性治疗，从而平衡癌症控制与泌尿系统、肠道或性功能毒性反应。该策略旨在发现癌症进展至高危状态时及时提供根治性治疗。

目前，主动监测是所有预期寿命＞10年的低危前列腺癌患者、以及预后良好的中危患者（指Gleason分级1级且PSA＜20 ng/mL且临床分期低于T2期；或Gleason分级2级且PSA＜10 ng/mL且临床分期低于T2期，同时MRI和活检显示肿瘤负荷较低者）的首选治疗方案。

安全监测通过以下组合实现：每6个月PSA检测、每12-24个月多参数磁共振成像检查、18-24个月考虑进行活检、和/或在出现进展疑虑时进行MRI引导下重复活检。患者或家属对癌症进展的焦虑是转为主动治疗的合理原因。

2、手术治疗

适应症选择：

主动治疗适用人群：预期寿命＞10年的中高危局限性前列腺癌患者（SPCG-4随机试验证实该方案可降低临床检出疾病的死亡率，但对筛查检出患者的疗效尚不明确）；

手术条件：通常以 PSA＜20 ng/mL 为阈值；若影像学显示病灶局限，PSA＞20 ng/mL 者仍可考虑手术；

年龄与健康评估：手术优先考虑＜70岁患者，超70岁极健康个体可酌情选择；决策需综合整体健康状况（非实际年龄），肥胖/麻醉高风险/严重并存症属相对禁忌；推荐结合肿瘤老年医学评估（含并存症致死风险分析）。

手术技术：

主流术式：机器人辅助前列腺切除术是最常用的手术技术，其次为根治性耻骨后或会阴入路；

术前规划：采用多参数MRI + 列线图预测前列腺外侵犯范围；多数情况下可实施保留神经手术（维护勃起功能）；

疗效关联因素：医院手术量及医生经验直接影响疗效；相较于腹腔镜前列腺切除术，机器人前列腺切除术可降低术后并发症发生率及切缘阳性率；机器人术与开放术的功能预后相似。

功能恢复：

勃起功能恢复：单侧神经保留30%-75%，双侧65%-75%（患者自评结果通常更低）。

术后监测：

术后6-8周应检测PSA水平：理想状态下应达到检测不到的标准（0.1 ng/mL，提示预后不良；

后续PSA检测方案：术后2-5年内每6个月一次，此后每年一次。持续性PSA升高是考虑补救性放疗的指征。当PSA水平＞0.2 ng/mL时，建议进行PSMA-PET扫描以确认生化复发。

表3.局限性前列腺癌手术治疗的关键III临床试验总结

3、雄激素剥夺治疗（ADT）与根治性治疗相结合

采用ADT可降低血清睾酮水平，从而抑制癌症生长并降低PSA水平。既往发表的临床试验已证实，在高危局限性前列腺癌中，ADT联合放疗能够改善总生存率（OS），并且长程ADT（≥2年）优于短程ADT治疗（6个月）。

4、近距离照射

近距离照射，即近距离治疗，也称作内照射放疗、密封源式放射治疗、镭疗法或内部镭疗法，是放射治疗的一种形式，即将放射源放置于需要治疗的部位内部或附近。其（采用低剂量率永久粒子或高剂量率暂时性放射源）可单独应用或联合外照射放疗，适用于经严格筛选的中危或高危前列腺癌患者。低危、中危与高危前列腺癌患者的五年生化控制率分别为>85%、69%–97%及63%–80%。3-4级副作用发生率通常

禁忌证包括：较大经尿道切除术后缺损、严重下尿路症状（尿流峰值100 cm³）、前列腺体积过大、既往存在瘘管、直肠缺如、共济失调毛细血管扩张症，或任何无法耐受麻醉的合并症。

5、前列腺切除术后的放疗

预后评分与风险分层模型有助于评估前列腺切除术后的风险及结局。放疗可采用辅助性（术后常规实施）或挽救性（针对PSA升高）策略。研究提出，对前列腺切除术后存在高危因素的患者实施早期挽救性放疗可改善全因死亡率。尽管早期辅助放疗试验显示获益，但近期试验及荟萃分析支持采取观察联合早期挽救性放疗策略——因辅助放疗虽无明确生化无进展生存期（PFS）获益，却会增加泌尿系统与肠道毒性。当PSA水平＜0.5 ng/mL时启动放疗可获得良好结局，但治疗应尽早开始。早期挽救性放疗是标准治疗，可在PSA达0.2 ng/mL或术后连续2-3次PSA升高时启动治疗。在前列腺床放疗联合短期ADT基础上加用盆腔放疗可提高无进展生存率。将放疗剂量从64 Gy提升至70 Gy未能改善临床结局。

二、延长生存周期

1. 转移性激素敏感性前列腺癌

约5%-15%的前列腺癌初诊时已发生转移（IV期），而在医疗资源受限国家，该比例可升至20%-25%及以上。降低循环睾酮水平是转移性前列腺癌的治疗基石。转移性疾病最初对睾酮抑制治疗敏感（即激素敏感性前列腺癌[HSPC]或去势敏感性前列腺癌），但最终会进展至激素抵抗阶段（去势抵抗性前列腺癌）。

雄激素剥夺可通过手术（双侧睾丸切除术）或药物去势实现。激素治疗药物包括促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂（亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林）或GnRH拮抗剂（地加瑞克、瑞卢戈利）。雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）通过竞争性结合雄激素受体或深度抑制雄激素生成，作用于雄激素受体通路。ARPIs分为第一代（氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特）与第二代（阿帕他胺、恩扎卢胺、达罗他胺）。第二代ARPIs被认为效力更强。达罗他胺是唯一不透过血脑屏障的ARPI，有助于减少神经系统副作用。阿比特龙作为强效CYP17A1抑制剂，可阻断肾上腺、睾丸及肿瘤本身的雄激素生物合成。关键不良反应总结见表4。具有里程碑意义的III期临床试验结果详见表5。

表4. 关键不良反应