摘要：为了增强癌细胞的免疫原性，让它们更容易被免疫系统识别并消灭，科研工作者们这些年来尝试了各种各样的方法，比如奇点糕前两天才提过的用现有靶向药抑制EZH1/2位点，是从表观遗传层面入手干预，而条条大路通罗马，让癌细胞因免疫原性增强自取灭亡的方式当然不会只有一种，比
*仅供医学专业人士阅读参考
为了增强癌细胞的免疫原性，让它们更容易被免疫系统识别并消灭，科研工作者们这些年来尝试了各种各样的方法，比如奇点糕前两天才提过的用现有靶向药抑制EZH1/2位点，是从表观遗传层面入手干预，而条条大路通罗马，让癌细胞因免疫原性增强自取灭亡的方式当然不会只有一种，比如说……让它们在DNA翻译为蛋白的过程中，犯下“致命”的错误呢？
今天，以色列魏茨曼科学研究所团队在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果[1]，证实可通过靶向转运核糖核酸（tRNA）修饰蛋白TYW2，诱导癌细胞发生翻译失调，产生具有免疫原性的“框外肽段”（out-of-frame peptides），进而使CD8+T细胞更好地识别并消灭癌细胞，TYW2表达水平也被证实与黑色素瘤患者对PD-1抑制剂治疗的应答相关。一图总结论文核心内容
其实翻译过程出现错误，也算是癌细胞的普遍特征，只不过从癌细胞的角度来看，这些错误可能是为了自身疯狂增殖、适应肿瘤微环境等目的，但从抗癌治疗角度来看，就要让这些翻译错误“为我所用”，而tRNA已经被认为是双方争夺的重要阵地之一[2]，所以以色列研究者们就尝试以TYW2这个tRNA修饰蛋白为研究目标，看看敲除它会对癌细胞有何影响。
用CRISPR敲除黑色素瘤细胞的TYW2后，研究者们不仅观察到由TYW2调控的tRNA相应修饰（苯丙胺酸tRNA的37位鸟苷被羟基化或过氧化，简称yW37修饰）消失，且癌细胞内的程序性核糖体移码（PRFs）发生率明显上升，意味着mRNA的翻译产物将与正常时不同，出现大量可读框外的片段，而这正是因为yW37修饰消失，使核糖体在特定密码子的停留时间显著延长。
TYW2缺失会使癌细胞PRFs发生率增加
而因翻译过程出错产生的各种“缺陷产物”，如框外肽段往往就会被细胞内的HLA分子呈递而具有免疫原性。研究者们进行的免疫肽组学分析证实，敲除TYW2确实使黑色素瘤细胞内产生了大量框外肽段，它们也会被细胞内源性HLA分子呈递，连降解产物也和正常癌细胞有明显差异。那么从理论上说，这些框外肽段就可能具有免疫原性，或可激活免疫应答。
敲除TYW2后产生的框外肽段被证实具有免疫原性
T细胞，且它们的免疫原性甚至高于有着相同突变的已知新表位（neoepitope）。既然如此，照理来说TYW2缺失就会使免疫系统更好地监视和杀伤癌细胞，从而抑制肿瘤生长。后续实验也证实，被敲除TYW2的黑色素瘤细胞在模型小鼠体内增殖速度明显较野生型更慢，且该效应依赖于小鼠免疫系统健全；敲除TYW2肿瘤内的CD8T细胞浸润显著增多，PD-1抑制剂也因此有更好的疗效。来自人类黑色素瘤患者的数据也证实，肿瘤低表达TYW2与患者生存预后更好、免疫治疗应答率更高相关，且TYW2的影响与肿瘤突变负荷（TMB）无关，而与免疫应答激活基因高表达显著相关。总而言之，本次研究至少确证了TYW2作为增效免疫治疗干预靶点的价值，至于能不能在癌细胞翻译调控因子中翻出更多类似的靶点，就要看后续研究的成果啦。
参考文献：
[1]Weller C, Bartok O, Mcginnis C S, et al. Translation dysregulation in cancer as a source for targetable antigens [J]. Cancer Cell, 2025.
[2]Pinzaru A M, Tavazoie S F. Transfer RNAs as dynamic and critical regulators of cancer progression[J]. Nature Reviews Cancer, 2023, 23(11): 746-761.
来源：奇点肿瘤探秘