摘要：2025年2月6日，美国密歇根大学的科研团队在《 Science》杂志 上发表了题为：Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissu
2025年2月6日，美国密歇根大学的科研团队在《 Science》杂志 上发表了题为：Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissues 的研究论文。
通过动物实验来证明，如果胰岛β细胞的线粒体出现功能异常，那么细胞内部功能失调的线粒体就会触发应激反应，从而影响胰岛β细胞的成熟和功能；如果阻断这种应激反应，就可以恢复线粒体的功能，胰岛β细胞分泌胰岛素的功能也得到恢复。该研究的意义在于，阐明了理论上存在胰岛β细胞功能异常的患者得到治愈糖尿病的可能性。
一，线粒体功能异常为糖尿病的重要发病机制
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，其发病机制涉及胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗。近年研究表明，线粒体功能障碍在糖尿病（尤其是2型糖尿病）的发生发展中起核心作用。线粒体作为细胞能量代谢和氧化还原平衡的核心调控者，其损伤通过影响胰岛β细胞功能、胰岛素信号通路及全身代谢稳态，直接或间接导致糖尿病的病理进程。
1，线粒体与胰岛β细胞功能障碍
胰岛β细胞的胰岛素分泌依赖于葡萄糖刺激下的ATP/ADP比值升高。葡萄糖进入β细胞后，通过糖酵解和三羧酸循环（TCA）在线粒体内生成ATP，触发KATPATP通道关闭和膜去极化，最终促进胰岛素囊泡释放。
胰岛β细胞生成ATP的原因主要有两个：线粒体氧化磷酸化受损和活性氧（ROS）过量导致β细胞凋亡。
糖尿病患者β细胞中，线粒体复合物I（NADH脱氢酶）和复合物III（细胞色素c还原酶）活性下降，导致ATP合成减少，胰岛素分泌能力降低。长期高糖环境诱导线粒体DNA（mtDNA）点突变和缺失，进一步加剧氧化磷酸化效率低下。糖尿病患者β细胞无法有效清除ROS，ROS生成增加，最终激活凋亡通路。
2，线粒体与胰岛素抵抗
（1），骨骼肌线粒体功能异常
骨骼肌是葡萄糖摄取的主要组织，其线粒体氧化能力下降直接导致胰岛素抵抗。比如，2型糖尿病患者骨骼肌线粒体β-氧化酶（如CPT1）活性降低，导致细胞内脂质（如二酰甘油、神经酰胺）堆积，抑制胰岛素受体底物（IRS）的酪氨酸磷酸化。糖尿病患者骨骼肌中PGC-1α表达下调，线粒体密度降低而导致胰岛素抵抗。
（2），肝脏线粒体损伤与糖异生失调
肝脏线粒体在糖异生和脂代谢中起核心作用，其功能障碍导致空腹高血糖。丙酮酸羧化酶是糖异生的限速酶，但2型糖尿病患者肝脏中丙酮酸羧化酶活性代偿性升高，加剧糖异生。肝脏慢性炎症环境导致肝细胞的线粒体功能损伤，无法吸收和利用血液里面的血糖，导致血糖升高。
（3），脂肪组织线粒体异常与炎症
慢性炎症导致褐色脂肪组织（BAT）功能减退，线粒体密度下降，UCP1表达减少，能量消耗降低，无法正常利用血糖而出现胰岛素抵抗。
二，转移线粒体治疗
线粒体作为细胞的能量工厂，不仅参与氧化磷酸化和ATP生成，还调控脂肪酸β-氧化、钙稳态、免疫应答、氧化还原平衡等关键生理过程。线粒体功能障碍，不仅与糖尿病的发病密切相关，而且与衰老等多种非传染性疾病密切相关，包括神经退行性疾病、缺血性损伤和慢性炎症等。
修复细胞内的线粒体的功能，是一个发展思路。那么，通过将健康线粒体转移至受损细胞，恢复其能量代谢并抑制炎症，就是另一个发展思路。而且，转移健康的线粒体这个思路更是得到更广泛的关注。
因此，近年来，线粒体平移（Horizontal Mitochondrial Transfer, MT）作为一种新型细胞间通讯方式和治疗手段，成为再生医学的研究热点。详细的线粒体功能的论述，请阅读前期的文章《线粒体（能量供应器）能左右干细胞的命运吗？》。
那么，这里就面临着一个无法回避的问题，那就是这些健康的线粒体来源于哪些细胞？
三，理想的健康线粒体的来源
间充质干细胞（MSC）因其来源广泛（脐带、胎盘、骨髓、脂肪等），细胞培养增殖能力好，极低的免疫原性，同时又具有免疫调节功能，且能通过多种途径（TNTs、EVs、GJs）实现线粒体转移，因而成为理想的线粒体供体细胞。
比如，MSC通过TNTs传送线粒体给低氧缺血区域的心肌细胞和内皮细胞，能阻止心肌细胞和内皮细胞的凋亡；同样的机制出现在MSC减少肺损伤的实验中。增加Miro-1（线粒体外膜Rho样GTP酶）的表达，MSC经TNTs传送线粒体数量增加，有利于MSC减少肺损伤和减轻气道高反应性。关于MSC通过输送线粒体的详细论述，请阅读前期的文章《神奇的细胞间纳米隧道管》。
四，MSC治疗糖尿病的应用
非常多的临床研究和动物实验证明MSC可以有效治疗糖尿病，稳定血糖和减少胰岛素的用量。MSC不仅可以修复损伤的胰岛素β细胞功能，而且可以通过多个途径减少胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素的敏感性。详细的专业论述请看前期文章《更新│干细胞治疗糖尿病的临床研究成果展示》等。
五，小结
线粒体损伤都没有导致细胞死亡，而是导致了细胞代谢功能紊乱。MSC介导的线粒体转移为修复线粒体功能障碍提供了革命性策略。通过多机制协同作用，其在糖尿病、神经、心血管及呼吸系统疾病中展现出显著疗效。未来研究需聚焦于机制解析、安全性评估及临床转化，推动这一技术从实验室迈向临床应用，为再生医学开辟新路径。
参考文献
1，Walker, E.M., et al., Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissues. Science, 2025: p. eadf2034.
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来源：干细胞者说
