摘要：而随着促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）长效剂型的不断创新和研发，GnRHa现已涵盖1月剂型、3月剂型和6月剂型。各种剂型的临床应用研究成果不断涌现，GnRHa的长期疗效和安全性也逐渐受到临床和大众关注。基于此，医脉通特别邀请到
[1]
。而随着促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）长效剂型的不断创新和研发，GnRHa现已涵盖1月剂型、3月剂型和6月剂型。各种剂型的临床应用研究成果不断涌现，GnRHa的长期疗效和安全性也逐渐受到临床和大众关注。基于此，医脉通特别邀请到山东第一医科大学附属省立医院李桂梅教授全面解读了GnRHa治疗CPP患儿的长期疗效和安全性研究进展。
当前我国CPP流行情况及患病现状如何？
李桂梅教授
近年来，随着遗传、环境、饮食结构等多种因素的改变，全球多国均呈现儿童青春发育启动年龄提前、CPP发病率逐年增高的趋势[1]。国内的CPP发病情况也有相同的趋势，并且研究表明女童的CPP发病率显著高于男童[2]。
作为儿科内分泌系统常见的疾病之一，CPP可导致儿童生长的潜能和心理健康受到严重影响。临床上，CPP患儿通常表现为生长速率加快、骨龄超过实际年龄、骨骺过早闭合等，可导致患儿身材矮小，最终成年身高（FAH）受到显著影响[3]。有研究表明，女性过早的月经初潮和男性青春发育提前与妇科、乳腺及睾丸癌的发生有关[4]。
由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）过早启动，CPP患儿性征发育提前，体态特征、体内激素水平与其心理年龄、心理发育水平、正常生活模式存在差异，患儿容易出现与社会、自我认同之间的矛盾，从而出现一系列心理行为问题，比如自卑、恐惧、抑郁等。此外，部分患儿因长期用药治疗，治疗费用和交通费用等也给家庭造成了一定的经济负担。
近年来GnRHa治疗儿童CPP取得了哪些长期疗效证据？
李桂梅教授
GnRHa作为CPP的标准治疗药物，其长期有效性已被国内外多项研究证实。研究表明，GnRHa能够改善FAH，并抑制促黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH） 和性腺激素分泌，有效控制CPP患儿性发育进程，改善心理行为问题。
——改善FAH
GnRHa可通过减缓软骨细胞增殖，抑制骨龄增长，实现骨生长和成熟之间的正向平衡，从而延长生长年限，改善FAH[1]。
2020年浙江大学医学院附属儿童医院傅君芬教授研究团队纳入了单独使用GnRHa治疗（276名）与未接受治疗（54名）的CPP女童。长期随访患儿（最长达20年）直至其达到FAH，结果显示治疗组终身高-预测身高（FAH-PAH）达到8.07±0.37 cm，而对照组（不治疗组）中该数值为6.44±0.91 cm，差异有统计学意义（P[5]。
表1 研究中所有受试者GnRHa治疗后FAH改善情况
无独有偶，同年上海交通大学医学院附属瑞金医院马晓宇教授研究团队的单中心研究随访GnRHa 1月剂型治疗2年以上、达到FAH的患儿，也得出了类似结论，并且身高受损严重者获益更多[6]。
GnRHa 3月剂型的长期有效性研究结果同样令人欣慰。曲普瑞林3月剂型治疗中国CPP患儿的III期临床试验表明，在基线和3、6和12个月时，观察到应用曲普瑞林3月剂型治疗的CPP患儿总体平均生长速度值均在健康儿童的正常范围内（表2）[7]。
表2 曲普瑞林3月剂型治疗3个月、6个月、12个月的平均（标准差）生长速度，cm/年
图1 GnRHa治疗不同时间点CPP女童LH水平
图2 GnRHa治疗不同时间点CPP女童FSH水平
图3 GnRHa治疗不同时间点CPP女童E2水平
该研究还发现，以FSH/LH和FSH水平反映卵巢储备功能时，CPP女童月经初潮或月经恢复后卵巢储备功能正常的比例均高于治疗前（FSH/LH比：100% vs. 46%, χ2=27.586，P0.05）（表3）[9]。表3 治疗前和月经初潮后的卵巢储备功能
注：χ2分析；P
不仅GnRHa 1月剂型的长期有效性得到了广泛的证实，对于GnRHa 3月剂型（图4）和6月剂型（图5），国内的III期临床试验[7,10]也证明了其对CPP患儿LH和FSH的基础水平和峰值水平的明显抑制作用，且治疗过程中CPP患儿性器官发育稳定。图4 曲普瑞林3月剂型治疗3-12个月LH、FSH抑制情况
图5 曲普瑞林6月剂型治疗3-12个月LH、FSH抑制情况
与此同时，海外相关研究成果也不断涌现。Klein K等研究者联合美洲18个中心、针对GnRHa 6月剂型的III期临床试验发现，LH抑制率在各时间点均超过93%，12个月时达到97.7%[11]。——降低心理影响
Menk TAS等研究者的研究显示，CPP患儿治疗前，生理和心理压力评分较高，有抑郁倾向，但在接受GnRHa治疗1年后，压力评分均降低[12]。以上各项研究表明，GnRHa治疗CPP患儿的长期有效性是肯定的。此外，从临床实践经验看，接受治疗的CPP患儿激发试验后LH峰值通常不会超过2 IU/L，说明GnRHa对HPGA的抑制效果非常显著。
GnRHa治疗CPP患儿的长期安全性如何？
李桂梅教授
GnRHa对于CPP患儿长期治疗的安全性良好。GnRHa治疗并不会加重肥胖趋势，也不会损害卵巢和生殖功能或对骨密度（BMD）产生负面影响，更不会显著提高多囊卵巢综合征（PCOS）的发病风险。
——不加重肥胖趋势
尽管流行病学研究显示CPP或早发育与超重、肥胖存在关联，但GnRHa并不会加重肥胖趋势，在停止治疗后，患者的体质指数（BMI）可恢复正常水平[1]。傅君芬教授团队研究显示，与治疗一般组相比，治疗满意组患者的体重更重、基线时BMI更高，表明GnRHa治疗中，基线BMI较高的女童可能更容易达到治疗满意的效果[5]。
2021年罗小平教授团队进行的关于GnRHa长期的疗效和安全性的荟萃分析结果显示，GnRHa治疗可以降低特发性CPP女童的BMI（研究数＝3，n=334，平均差-1.01，95%置信区间为-1.64～-0.37，I2=0%）（图6）[13]。
图6 GnRHa治疗组与未治疗相比对BMI影响的森林图
——生殖系统安全性
GnRHa治疗不影响卵巢及生殖功能，治疗结束后，CPP女童的性腺功能可迅速恢复，成年后生育情况与正常人群相似[1]。尽管接受治疗的CPP患儿规律卵巢周期的发生率有很大的波动（44%～96%），这可能与研究样本、治疗方案、治疗持续时间以及随访的异质性有关，但停药7年后生殖功能恢复率高达96%[14]。同样，经GnRHa治疗后的CPP男童在青春期的睾丸容积和激素水平也能够达到正常水平[6]2020年马晓宇教授团队的研究发现，接受GnRHa治疗时CPP患儿被抑制的激素水平，在治疗结束后1年明显增加；治疗结束3年后所有女孩均出现月经初潮，且95%的女孩在3年内月经周期达到规律[6]。同年，陶月红教授团队的研究也证实，GnRHa治疗结束后并不会影响患儿的卵巢储备功能[9]。2021年罗小平教授团队的荟萃分析结果显示GnRHa治疗并未显著增加PCOS的发病风险（研究数＝3）[13]。早在2014年，Lazar L等研究者的研究也发现，接受过GnRHa治疗的30～50岁CPP妇女，较未治疗组的高雄激素症状伴月经不规律的发生率低2倍。鉴于CPP与PCOS的发病机制均与神经内分泌功能紊乱有关，因此GnRHa治疗可能对CPP妇女的生殖结局起到了潜在的保护作用[15]。——对BMD无明显不良影响
在GnRHa治疗期间，尽管卵巢功能受抑制可导致骨矿物质沉积受限，但BMD未出现持续下降，经过年龄或身高矫正后的BMD没有变化，并在治疗结束后恢复正常[1]。罗小平教授团队的荟萃分析结果显示GnRHa治疗对BMD无显著的不良影响（研究数＝5）[13]。同年，Vatopoulou A等研究者对GnRHa 3月剂型的研究，随访3.1年后也得出了相似的结论[16]在“挑战”方面，目前CPP的诊断需结合年龄、性腺发育、激素水平、骨龄、盆腔彩超等多指标综合判断，尤其强调对骨骼和第二性征发育状况的评估[17]。鉴于不同地区医疗技术的差异，临床上可能出现漏诊或误诊的情况。此外，部分家长因对疾病认识不足、重视度不够，可能未察觉到患儿外阴、乳腺发育或睾丸增大等异常，尤其是男童，他们可能并不愿意让家长检查，从而错过治疗的黄金时机。随着骨龄的增长，生长的潜能会逐渐越少，可增加的成年身高也随之越少[1]，因此，早期治疗对改善CPP患儿预后具有重要意义。在治疗方面，CPP患儿的发病年龄各异，骨龄进展也各不相同，对于部分患儿，通过单一的GnRHa治疗，其身高的增长可以得到很好的改善，而对于那些就诊较晚的患儿，可能需要结合生长激素治疗才能达到良好的治疗效果。因此，针对CPP患儿的治疗必须强调个体化原则。对于年龄较小且性发育迅速的患儿，尤其是初诊时已经表现出快速线性生长加速的患儿，应及时采用GnRHa治疗，临床实践中也需要精准识别这类可能受益的患者群体[17]。在“机会”方面，虽然国内GnRHa依然以每月注射剂型最为常用，3个月和6个月的长效剂型也越来越受到临床的重视。治疗间隔更长的长效剂型的临床疗效和安全性已得到验证，其应用更具便捷性，可显著减少注射次数和频率，从而提升治疗依从性。此外，由于能降低就医交通和用药治疗成本，长效剂型有望降低长期治疗对患儿和家庭生活带来的不利影响，提升其生活质量和治疗满意度。
专家简历
李桂梅 教授
山东第一医科大学附属省立医院
山东第一医科大学附属省立医院（山东省立医院）首席专家、儿科二级岗位专家、主任医师，博士，博士生导师享受国务院特殊津贴，儿童内分泌知名专家
国家卫生健康委药事管理及药物治疗学委员会委员
第15-17届中华儿科内分泌遗传代谢学组委员
中国医师协会青春期健康及医学专业委员会常委
中国妇幼保健协会儿童疾病和保健分会委员
中国儿童生长发育质控中心中原协作组组长
山东省医师协会青春期医学与健康专业委员会主任委员
山东省研究型医院协会儿童内分泌遗传代谢分会主委
山东省医师协会儿科内分泌专业委员会副主任委员
山东省医学会罕见疾病分会会员
山东省医师协会科普分会副主任委员
山东省罕见疾病防治协会第三届理事会常务理事
Endocrine Society Journals中文版编委，中华实用儿科杂志编委，发育医学电子杂志编委省医及山东省十佳女医师，省医工匠及名家，最美儿科医师
擅长诊治：下丘脑垂体疾病、矮小症、性早熟、糖尿病、CAH、特纳综合征、甲低、甲亢、小胖威利综合征、低磷性佝偻病、成骨不全、内分泌罕见病等发表论文100篇，SCI收录论文80篇。主编儿科内分泌专著1、2版
获山东省科技进步一等奖1项，其他科技奖5项
参考文献：
1.中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华儿科杂志编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）.中华儿科杂志. 2023;61(1):16-22.
2.Liu M, Cao B, Luo Q, Wang Q, Liu M, Liang X, et al. The critical BMI hypothesis for puberty initiation and the gender prevalence difference: Evidence from an epidemiological survey in Beijing, China. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1009133.
3.梁立阳.关于改善中枢性性早熟患儿身高获益的思考.中国当代儿科杂志. 2024;26(1):19-24.
4.Willemsen RH, Elleri D, Williams RM, Ong KK, Dunger DB. Pros and cons of GnRHa treatment for early puberty in girls. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(6):352-63.
5.Fu J, Zhang J, Chen R, Ma X, Wang C, Chen L, et al. Long-Term Outcomes of Treatments for Central Precocious Puberty or Early and Fast Puberty in Chinese Girls. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3).
6.马晓宇,倪继红,杨露露,张莉丹,肖园,董治亚, et al. GnRHa治疗对特发性中枢性性早熟和快速进展型早发育儿童的远期影响.中华内分泌代谢杂志. 2020;36(01):58-62.
7.Luo X, Zhang C, Yang Y, Xu X, Cheng X, Wei H, et al. Efficacy and Safety of Triptorelin 3-Month Formulation in Chinese Children with Central Precocious Puberty: A Phase 3, Open-Label, Single-Arm Study. Adv Ther. 2023;40(10):4574-88.
8.Park KH, Gwag SH, Kim YJ, Chung LY, Kang E, Nam HK, et al. Long-term efficacy of a triptorelin 3-month depot in girls with central precocious puberty. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2024;29(3):161-6.
9.Tao Y, Si C, Li H, Han J, Hou H, Yang M. Effect of gonadotropin-releasing hormone analog on ovarian reserve in children with central precocious puberty. Ann Palliat Med. 2020;9(1):53-62.
10.Yu X, Cheng X, Wei H, Xu X, Gong C, Li G, et al. A Phase 3, Open-Label, Single-Arm Trial of the Efficacy and Safety of Triptorelin 6-Month Formulation in Chinese Children with Central Precocious Puberty. Adv Ther. 2024;41(12):4537-56.
11.Klein K, Yang J, Aisenberg J, Wright N, Kaplowitz P, Lahlou N, et al. Efficacy and safety of triptorelin 6-month formulation in patients with central precocious puberty. J Pediatr Endocrinol Metab. 2016;29(11):1241-8.
12.Menk TAS, Inácio M, Macedo DB, Bessa DS, Latronico AC, Mendonca BB, et al. Assessment of stress levels in girls with central precocious puberty before and during long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist treatment: a pilot study. J Pediatr Endocrinol Metab. 2017;30(6):657-62.
13.Luo X, Liang Y, Hou L, Wu W, Ying Y, Ye F. Long-term efficacy and safety of gonadotropin-releasing hormone analog treatment in children with idiopathic central precocious puberty: A systematic review and meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2021;94(5):786-96.
14.Guaraldi F, Beccuti G, Gori D, Ghizzoni L. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Long-term outcomes of the treatment of central precocious puberty. Eur J Endocrinol. 2016;174(3):R79-87.
15.Lazar L, Meyerovitch J, de Vries L, Phillip M, Lebenthal Y. Treated and untreated women with idiopathic precocious puberty: long-term follow-up and reproductive outcome between the third and fifth decades. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80(4):570-6.
16.Vatopoulou A, Roos E, Daniilidis A, Dinas K. Long-term effects of treatment of central precocious puberty with gonadotropin-releasing hormone analogs every three months. Gynecol Endocrinol. 2020;36(12):1124-6.
17.董关萍,傅君芬.促性腺激素释放激素类似物在儿童中枢性性早熟中的应用.中华实用儿科临床杂志. 2021;36(4):241-3.
声 明
本视频/资讯/文章是由医疗卫生专业人士撰写提供， 旨在用于医疗卫生专业人士间的学术交流，不支持以任何形式转发给非医疗卫生专业人士；如有违反，责任自负。转发给其他医疗卫生专业人士时， 也请自觉保护知识产权。
本视频/资讯/文章的内容不能以任何方式取代专业的医疗指导， 也不应被视为诊疗建议 。内容 中出现任何药品并非为广告推广目的 ， 医疗卫生专业人士如进行处方 ， 请严格遵照该药品在 中国批准使用的说明书。
审批号 DRSC-CN-001141
有效期至 2026年3月23日
来源：医脉通儿科一点号
