摘要：尽管免疫疗法在肿瘤治疗中取得了突破性进展，但其在实体瘤中的应用仍面临重大挑战。实体瘤中过度沉积与交联的细胞外基质（ECM）会形成致密的物理屏障，限制T细胞等免疫效应细胞向肿瘤内部的浸润。即使部分T细胞能够进入肿瘤内部，其功能也常受到免疫抑制性微环境的限制，导致
导读
尽管免疫疗法在肿瘤治疗中取得了突破性进展，但其在实体瘤中的应用仍面临重大挑战。实体瘤中过度沉积与交联的细胞外基质（ECM）会形成致密的物理屏障，限制T细胞等免疫效应细胞向肿瘤内部的浸润。即使部分T细胞能够进入肿瘤内部，其功能也常受到免疫抑制性微环境的限制，导致抗肿瘤效应显著削弱。由此，CAR-T疗法在实体瘤中的临床疗效始终未能重现其在血液肿瘤中的突破性成功。此外，缺乏器官特异性的递送系统也极大限制了药物在病灶部位的富集。以肺癌为例，全身给药途径下药物在病灶部位的分布有限，难以实现治疗所需水平的肺部递送并维持有效药物浓度，进一步增加了治疗难度。
近日，上海交通大学药学院章雪晴团队联合新泽西理工学院许晓阳团队在Nature Communications上发表了题为“Modulating tumor collagen fiber alignment for enhanced lung cancer immunotherapy via inhaled RNA”的研究论文。该研究开发了一种吸入式肺靶向RNA疗法，结合mRNA 介导的抗体疗法与 siRNA 介导的免疫检查点阻断策略，有效突破了肺癌治疗面临的物理与免疫双重屏障，显著增强局部免疫应答，为肺癌免疫治疗提供了全新的策略与应用前景。上海交通大学药学院博士研究生胡斌为该论文的第一作者，上海交通大学药学院为第一和责任通讯单位。
正文
盘状结构域受体1（DDR1）是一种受体酪氨酸激酶，在多种实体瘤中呈高水平表达。其胞外结构域（ECD）可在金属蛋白酶作用下脱落，并与胶原蛋白结合，诱导胶原纤维形成致密有序的排列，从而在肿瘤周围构建物理屏障，限制T细胞浸润。为突破这一障碍，研究人员设计了抗DDR1单链抗体（anti-DDR1 scFv）及编码抗DDR1单链抗体的mRNA（mscFv），并与靶向PD-L1的siRNA（siPD-L1）共同封装于适用于经呼吸道向肺部递送RNA的吸入式LNP中，通过吸入给药方式递送至肺部肿瘤病灶部位。经转染的肿瘤细胞可分泌anti-DDR1 scFv，与DDR1 ECD结合，阻断其与胶原蛋白的相互作用，通过调节肺胶原纤维排列模式和肿瘤组织的力学性质，降低ECM屏障效应，重塑有利于免疫细胞浸润的肿瘤微环境。同时，siPD-L1能够沉默肿瘤细胞PD-L1的表达，缓解免疫抑制，使浸润的T细胞得以发挥杀伤作用。这项工作建立了"吸入靶向递送-基质重塑-免疫激活"的治疗新策略，通过协同缓解肺癌TME物理屏障和免疫抑制，显著增强了抗肿瘤免疫反应。
吸入mscFv/siPD-L1@LNP 诱导肺部抗肿瘤免疫的示意图
在原位及转移性肺癌小鼠模型中，吸入mscFv/siPD-L1@LNP能够有效降低肿瘤ECM中胶原纤维的对齐系数和长度，削弱肿瘤组织的力学强度，从而显著促进 T 细胞、NK 细胞和 NKT 细胞等免疫效应细胞的浸润，同时通过降低肿瘤微环境中免疫抑制性细胞及免疫抑制性分子的水平，协同增强抗肿瘤免疫应答，最终有效抑制肿瘤生长并延长小鼠的总体生存期。
鉴于多种癌症普遍存在以免疫浸润不足和免疫抑制为特征的不良肿瘤微环境，该策略在实体瘤治疗中展现出广泛的应用潜力，为改善其他临床疗效受限的癌症免疫疗法提供了新思路。
作者简介
章雪晴博士，上海交通大学药学院博导。研究方向为核酸递送系统和RNA药物研发。于麻省理工学院Robert Langer教授实验室完成博后研究工作，2017年12月回国任职。共发表了60余篇SCI，包括Nature Communications、Science Advances、Science Translational Medicine、Advanced Materials、PNAS等，总引用超过8000次，包括5篇ESI高被引；17项专利获批，包括3项美国专利。主持国自然基金、科技部国家生物药技术创新中心“揭榜挂帅”重点项目、国家重点研发计划（课题）等多个项目。入选教育部“长江学者”奖励计划，中组部“国家高层次引进人才”青年项目、上海市“明珠计划”、江苏省“双创计划”领军人才等。2项mRNA疫苗项目分别获得中国CDE和美国FDA的I类新药临床试验许可。
文献详情：
Modulating tumor collagen fiber alignment for enhanced lung cancer immunotherapy via inhaled RNA
Bin Hu, William Stewart, Qijing Chen, Chenshuang Zhang, Zhixiang Liu, Xiaoyang Xu & Xue-Qing Zhang
Nat Commun,2025
DOI：10.1038/s41467-025-63415-0
来源：化学加一点号
