*仅供医学专业人士阅读参考摘要：在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗领域，MET外显子14跳跃突变（MET 14跳突）作为罕见驱动基因，近年来逐渐成为临床关注的焦点。过去，MET 14跳突晚期NSCLC患者因缺乏有效靶向药物，预后较差，但随着MET-TKI的研发突破，这一局面正在被改写。
虞永峰教授解读MET 14跳突晚期NSCLC诊疗及进展
撰文 | Lin在非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗领域，MET外显子14跳跃突变（MET 14跳突）作为罕见驱动基因，近年来逐渐成为临床关注的焦点。过去，MET 14跳突晚期NSCLC患者因缺乏有效靶向药物，预后较差，但随着MET-TKI的研发突破，这一局面正在被改写。
赛沃替尼是中国首个原研MET-TKI，其治疗MET 14跳突晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验于2024年9月登刊The Lancet Respiratory Medicine，在2025年欧洲肺癌大会（ELCC）上，该研究的最终生存数据和长期安全性结果以壁报展示（Poster Presentation）的形式亮相，引发国际学界广泛关注。值此契机，“医学界”特邀上海交通大学医学院附属胸科医院虞永峰教授围绕“MET 14跳突晚期NSCLC的诊疗”，分享专业见解。
从诊疗困局到OS突破2年，MET-TKI重塑MET 14跳突晚期NSCLC生存预后Q：在NSCLC目前已明确的驱动基因中，MET 14跳突属于罕见靶点。当前，MET 14跳突晚期NSCLC患者的诊疗状况及预后如何？
MET 14跳突作为驱动基因的临床意义近年来备受关注。回顾十余年前的临床实践，当时由于检测技术和靶向药物的限制，即便检测到该突变也缺乏有效治疗手段，此类患者通常按照常规驱动基因阴性患者进行处理。在MET-TKI问世前，这部分患者的预后较差，中位总生存期（OS）仅维持在12个月左右。值得注意的是，现有证据表明，此类患者对免疫检查点抑制剂（ICI）和传统化疗的敏感性均较低，加之该MET 14跳突导致的肿瘤侵袭性生物学特征，使得患者更易发生广泛转移，进一步加剧不良预后。
随着靶向治疗的突破，目前全球已有五款获批的MET-TKI药物，包括赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼、谷美替尼和伯瑞替尼。临床研究数据显示，这类药物的客观缓解率（ORR）约为60%，疾病控制率（DCR）可达90%，中位OS可延长至25个月左右[1、2]特别值得关注的是本次大会公布的赛沃替尼研究数据：在166例接受治疗的患者队列中，初治患者的中位OS达到28.3个月，经治患者中位OS为25.3个月[3]。该生存获益数据在当前已获批的MET-TKI类药物中展现出优势，为临床实践提供了重要参考依据。中国原研MET-TKI长期随访数据发布：超50%患者生存突破2年，安全性持续稳健Q：我们获悉，您参与的“赛沃替尼用于MET 14跳突局部晚期或转移性NSCLC的单臂、多中心、3b期验证性研究”于2024年9月登刊The Lancet Respiratory Medicine，本届ELCC大会公布了该研究的最终总生存期和长期安全性数据。能否请您简单介绍该研究设计，并分享目前所取得的研究成果？其中，有没有您特别关注的研究亮点？
图1. 研究设计
此次在2025年ELCC上，我们公布了研究的最终OS及长期安全性数据。初治患者（n=87）和经治患者（n=79）中位随访时间分别为34.5个月和25.1个月，初治患者中位OS达28.3个月，36个月OS率为44.7%；经治患者中位OS为25.3个月，24个月OS率为51.7%（图1）；基线脑转移（BM）患者可能获得生存获益，初治BM患者（10/87）和经治BM患者（21/79）的中位OS分别为15.3个月和25.3个月（图2）。
图2. 初治队列和经治队列OS生存曲线
图3. 脑转移亚组OS曲线
长期安全性分析显示，未出现新的安全性信号，患者常见的不良事件（AEs）为肝功能异常（17.5%）、丙氨酸转移酶升高（ALT，15.1%）和天冬氨酸转移酶升高（AST，12.0%），进一步验证了赛沃替尼的安全性良好。
表1. 治疗相关不良事件（TRAEs）发生情况
本研究采用单臂、双队列设计，此次公布的OS及最终安全性数据标志着研究完整结果的全面呈现。特别需要强调的是，OS作为评估肿瘤治疗临床价值的“金标准”，其优秀的数据为赛沃替尼的疗效提供了更具说服力的循证医学依据，也为该研究画上了圆满句号。
从后线到一线，革新MET 14跳突晚期NSCLC的临床治疗Q：您认为该3b期确证性研究的最终结果，将对MET 14跳突NSCLC的临床治疗带来哪些影响？
回顾研发历程，2017年2月我们在本中心完成首例MET 14跳突NSCLC患者的入组，该受试者至今已持续治疗8年且未出现疾病进展，这充分验证了赛沃替尼的长期疗效优势。值得注意的是，这是中国首个针对该靶点的注册临床研究，其成功实施为后续同类药物研发积累了宝贵经验。
赛沃替尼最初基于后线治疗数据获批用于经治患者，并成功纳入医保目录，显著降低了中国患者的经济负担。此次公布的初治队列数据显示，赛沃替尼治疗在现有5种MET-TKI中处于优势水平，这为初治适应症获批奠定了坚实基础。
赛沃替尼开启中国MET跳突靶向治疗可及性新纪元Q：作为我国首个自主研发的MET-TKI，赛沃替尼对于中国患者而言具有怎样的特殊意义？它在增加中国患者治疗选择和促进国内药物研发创新方面发挥了怎样的作用？
从临床实践层面出发，赛沃替尼的上市显著提高了我国MET靶向治疗的可及性。回顾既往临床工作，部分进口靶向药物因专利垄断导致定价高昂，这与《我不是药神》等影视作品所反映的现实矛盾存在一定程度的共鸣。当前，以赛沃替尼为代表的国产创新药物通过自主研发实现技术突破，在保证疗效与安全性的基础上形成价格优势，切实解决中国患者的治疗可及性问题，践行了“做中国患者买得起的好药”这一宗旨。
在推动药物研发创新方面，赛沃替尼的成功开发为本土药企提供了重要范例。其研发历程验证了我国创新药企在靶点发现、分子结构优化及临床试验设计等关键环节的技术可行性。值得注意的是，赛沃替尼、谷美替尼等药物相继进入临床阶段，不仅强化了MET靶向治疗的临床选择，更推动了行业创新的良性发展，相信未来有更多中国人自己研发的创新药物上市，造福中国患者。
精准医学时代下，聚焦MET 14跳突NSCLC的诊疗未来Q：对于MET 14跳突NSCLC的治疗，您认为未来还需要开展哪些进一步的研究探索？
目前临床实践面临的首要挑战在于肺癌基因检测的重视和规范化程度的不足。现有数据显示，我国部分医疗机构对MET 14跳突的检测重视程度不足，存在未常规开展检测或检测方法敏感性不足导致假阴性等问题。这种检测缺口直接导致部分潜在获益患者错失靶向治疗机会，因此亟需建立标准化的检测流程。
在治疗领域，尽管目前MET抑制剂已展现显著疗效，赛沃替尼一线治疗的中位OS达28个月，经治患者的中位OS为25个月，既往公布的无进展生存期（PFS）为13.7个月，但耐药问题仍是临床重大挑战。现有研究对MET抑制剂获得性耐药机制的系统解析仍显不足，特别是针对不同耐药途径的干预策略尚需深入探索。
在药物研发方面，新型MET抑制剂，如双特异性抗体等药物的研发已进入快速发展阶段。值得注意的是，随着针对MET信号通路的靶向药物研发日益丰富，临床实践将面临更为复杂的挑战，这需要我们携手共进，共同为改善MET 14跳突患者的生存未来而努力。
上海市胸科医院肿瘤科主任医师，医学博士，硕士研究生导师
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委会副主任委员
上海市医学会肿瘤青委会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长
中国健康促进基金会肺癌专业委员会常委
CSCO青年委员会委员
中国控烟协会肺癌防治专委会委员
2008年入选上海交通大学医学院 “百人计划”
2009年瑞士苏黎世大学医院进修学习
2012年入选上海青年医师培养计划
2013年入选上海交大晨星青年人才计划（B类）
2016年获“上海市优秀青年医师”称号
以第一作者或通讯作者在柳叶刀呼吸等SCI期刊发表30余篇。获得中华医学科技奖二等奖、华夏医学科技奖二等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌科技奖一等奖,，上海市科技进步奖一等奖，以第一负责人承担国家自然科学基金面上项目、青年项目和省部级课题多项，并参加多项国际多中心临床研究工作。
参考文献：
[1] Awad MM, Oxnard GR, Jackman DM, et al. MET Exon 14 Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression[J]. J Clin Oncol. 2016 Mar 1;34(7):721-30.
[2] Yu, Y. et al. Efficacy and safety outcomes of Phase II study of SCC244 in NSCLC patients harboring MET exon 14 skipping (METex14) mutations (GLORY study): Long-term follow-up analysis[J]. Annals of Oncology, Volume 35, S1648.
[3] Yu, Y. et al. Final Overall Survival and Long-term Safety Outcomes of Savolitinib in Patients with Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring MET Exon 14 (METex14) Mutation: An Update from a Phase 3b Study. 2025 ELCC, 80P.
[4] Yu Y, Guo Q, Zhang Y, et al. Savolitinib in patients in China with locally advanced or metastatic treatment-naive non-small-cell lung cancer harbouring MET exon 14 skipping mutations: results from a single-arm, multicohort, multicentre, open-label, phase 3b confirmatory study[J]. Lancet Respir Med. 2024 Dec;12(12):958-966.
[5] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. J Natl Cancer Cent. 2024 Feb 2;4(1):47-53.
来源：医学界肿瘤频道
