林根教授：详解脑膜转移常见误区及治疗选择

摘要：在晚期肺癌的治疗过程中，脑膜转移是众多患者会面临的“棘手难题”。由于脑膜结构特殊，许多常规治疗手段难以奏效，并且每位患者的病情进展、身体状况存在差异，治疗方案往往需要精准适配、个体化要求极高，这也让很多患者在治疗中充满困惑。

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

在晚期肺癌的治疗过程中，脑膜转移是众多患者会面临的“棘手难题”。由于脑膜结构特殊，许多常规治疗手段难以奏效，并且每位患者的病情进展、身体状况存在差异，治疗方案往往需要精准适配、个体化要求极高，这也让很多患者在治疗中充满困惑。

在这篇科普文章中，小爱提炼了首都医科大学附属北京胸科医院林根教授于8月13日在与癌共舞论坛“脑膜攻防战：解码肺癌禁区的生存之道”系列直播第三期中的精彩内容，结合患者提供的实际病例，拆解治疗中的关键问题，解读不同治疗方案的选择逻辑，以期能让大家对病情有更清晰的认识，在治疗路上少走弯路，科学应对挑战。

病例解读

病例一：患者于2021年4月确诊肺内、胸膜及脑多发转移，EGFR 19del。

2021年5月至2023年7月，奥希替尼80mg靶向治疗；

2023年8至9月，胸部CT病灶增大缓慢耐药，多次基因检测无果，奥希替尼配合局部放疗，出现放射性肺炎（激素治疗）；

2024年4月入组HER-3 ADC YL-202临床研究，停用奥希替尼，治疗3周期，复查疗效SD，后无法耐受药物不良反应出组。

2024年6月奥希替尼80mg联合培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗治疗4周期，后撤掉卡铂又做了5周期，之后复查CT与脑部肿瘤稳定，但CEA缓慢上升；

2025年6月开始头痛头晕呕吐视力模糊，脑膜转移。7月10日装Ommaya囊,截止目前已鞘注5次（培美曲塞10mg/周），同时继续奥希替尼80mg靶向治疗。头晕头痛症状有缓解，但体感较差，依然呕吐，四肢无力行动不便。

问题如下：

1）奥希替尼从确诊开始至今已服用4年，是否能改为伏美替尼（或其他靶向药）？

2）鞘注局部控制同时，是否恢复全身培美+贝伐的静脉治疗（或肺部换其他方案）？

3）针对目前仍然呕吐症状，鞘注剂量与频次是否有建议？

林根教授：首先需要纠正一个患者乃至医生都可能存在的误区，认为一旦开始服用靶向药，就必须终身服用，即便肿瘤出现进展也舍不得停药，这种观念是错误的。实际上，有时暂停靶向药后，未来也仍有再次服用的机会。需要明确的是，若肿瘤在靶向药治疗期间持续进展，例如从一种三代靶向药换成另一种三代靶向药，基本无效。有研究显示，肿瘤一旦对靶向药耐药，杀灭肿瘤所需的药物剂量会成几十倍甚至上百倍增加，很难达到治疗效果，而临床情况比基础研究更复杂。由于肿瘤存在异质性，可能有部分细胞仍会受到靶向药控制，但在肿瘤全面进展的情况下，一般不建议继续使用同类靶向药。很多患者认为开始服用靶向药后就必须一直坚持，停药就像失去生命一样，这种观念需要改变。靶向药若无效，停药并无大碍。虽然停药后存在疾病超进展的可能，但概率仅约6%，属于低概率事件，且还有时间窗口进行观察。超进展通常发生在短时间内，届时可重新评估并考虑再次用药，因此无需过度担忧。

第二个问题的核心在于该方案是否仍能让患者获益。若能获益，自然可以继续使用；若已确定耐药、无法获益，则不应再采用该方案。实际上，全身治疗方案对脑膜转移并非完全无效，只是这种有效情况较为少见。这是因为脑膜转移患者往往经过多线治疗，病情复杂，治疗难度远高于一线、二线或三线治疗等相对简单纯粹的临床场景，因此在选择全身治疗方案时需谨慎考量，不能随意决定。

第三个问题，若患者仍有呕吐症状，且确定由中枢神经系统病变引起，首先需要排除脑积水的可能，其次要通过磁共振检查、腰穿脑脊液检查（包括检测脑脊液中的肿瘤细胞、肿瘤标记物及相关基因分型等）来评估当前治疗的效果。若治疗无效，需分析增加剂量是否能改善症状；若增加剂量后仍无好转，则需进一步评估当前治疗的实际价值。针对这种情况，存在多种处理方式，关键在于先明确是否合并脑积水以及当前治疗的疗效如何，再据此进行针对性处理。

病例二：患者为49岁女性，2024年3月确诊肺腺癌、脑转移和骨转移，EGFR21+TP53突变。2024年3月至2025年2月，服用阿美替尼；2025年2月至7月，阿美替尼+卡铂+培美曲塞，化疗四个周期，后去掉卡铂又治疗三个周期。2025年7月，PET-CT检查，胸膜进展，后穿刺病理为小细胞肺癌，7月底出现头晕头痛。2025年7月29日，进行EC方案＋阿美替尼，后持续靶向治疗。住院化疗期间，头晕头痛症状加剧明显，给予三天甘露醇缓解，出院后头部症状与入院前相似。2025年8月1日，脑核磁显示双侧额顶叶部分柔脑膜可疑CE-Flair信号略增高，实质内未见明显异常信号。

问题如下：

1）腰穿明确性质后，应先选择鞘注还是装Ommaya囊？

2）脑脊液有必要送基因检测吗？基因检测优先选胸膜进展部位还是脑脊液？

3）对于混合小细胞肺癌，鞘注培美的效果如何？

4）脑部是需要放疗？

林根教授：首先，在脑膜转移治疗中，优先选择鞘内注射还是安装Ommaya囊，个人的常规做法是先进行几次鞘内注射，若患者症状有所改善，再建议进行Ommaya囊植入。这是因为：一方面，通过磁共振可判断脑膜转移类型，结节样的较大结节转移对鞘内注射的疗效通常不佳，而线样强化等类型的脑膜转移采用鞘内注射，效果一般较好；另一方面，尽管影像学可辅助预测疗效，但实际疗效在鞘内注射后便能直观判断。若有效再进行Ommaya囊植入，能避免无效时既浪费钱又造成心理负担的情况。其实，患者无需对Ommaya囊安装过于恐惧，不要误认为脑部手术风险极大，如今脑外科手术愈发精细，针对Ommaya囊植入已有成熟的穿刺路径，甚至可在局麻下完成，属于微创操作。且借助相关软件，能精准预测穿刺路径，避开重要部位，因此不必过度紧张。

第二个问题，脑脊液的基因检测非常必要。要明确脑内或脑膜内病情进展的原因，脑脊液基因检测不可或缺。若无法对脑部病灶进行活检，脑脊液是极佳的替代样本。需注意的是，外周血或外周病灶穿刺的检测结果与脑脊液差异较大，无法反映脑内或脑脊液中病情进展的原因，可能导致治疗方案无法适用。因此，对于明确存在脑膜转移的患者，甚至部分脑转移患者，都会选择性建议进行脑脊液基因检测，以明确耐药原因，指导全身及脑膜转移的治疗。基因检测中胸膜（外周病灶）与脑脊液的关系并非二选一，而是互补。需根据具体情况选择：若外周无明显进展，可仅做脑脊液检测；若脑部进展不明显，以外周病灶进展为主，则选择外周病灶检测；若两者同时进展，为明确各自的基因层面进展原因，需同时进行检测。

第三个问题，对于小细胞转化患者，鞘内注射培美曲塞基本无效。中枢神经与外周的耐药机制差异较大，外周小细胞癌转化不一定意味着中枢也如此，但需抽取脑脊液检测，若存在TP53缺失、RB1突变，可能提示脑膜或脑脊液也发生小细胞转化。这种情况下，可改用VP16或塞替派鞘内注射，两者均安全有效。塞替派一般每次10毫克，每周给药1-2次；VP16起始剂量1-2毫克，后续根据疗效调整剂量。

第四个问题，脑部是否需要放疗需分情况而定：脑膜转移患者多合并脑转移，单纯脑膜转移较少。若脑实质转移病灶的肿瘤负荷远超过脑膜转移，必须进行放疗，因放疗对脑实质转移的疗效远优于脑膜转移；若以脑膜转移为主，放疗对其疗效不佳，但脑膜转移表现为结节样增厚、强化或肿块时，放疗仍可发挥作用。此外，在脑膜或脊髓膜转移累及神经导致局部症状时，可进行局部放疗以减轻症状。

病例三：患者于2020年确诊肺腺癌，双肺多发、颈部淋巴转移，EGFR19+TP53突变。一线服用奥希替尼40个月，出现胸椎、腰椎多处骨转移，血液检测显示MET扩增20倍，还有CTNNB1突变。二线服用奥希替尼联合赛沃替尼15个月，期间脑转移（8mm），进行伽马刀治疗。约一个月前出现一次晕倒，就诊后医生表示小脑脑膜部分线状及点状强化，血液基因检测显示MET消失。三线服用双倍奥希替尼+卡博替尼20天后症状缓解至消失，复查肺部肺门转移变淡，腰椎和脑部无明显变化，自身感觉有效。

问题如下：

1）担心副作用，奥希替尼减量1.5颗联合卡博40mg是否可以？

2）如果脑膜进展或出现症状，是否可以尝试奥希替尼+佐利替尼+卡博替尼？

3）卡博替尼和赛沃替尼是否可以轮换服用？

林根教授：该病例的核心问题在于MET扩增后从赛沃替尼调整为卡博替尼的相关问题。首先，MET抑制剂出现耐药时，很多患者可通过不同抑制剂的转换获得疗效。赛沃替尼这类新一代MET抑制剂与卡博替尼之间，存在相互解决耐药的可能。如赛沃替尼耐药后若出现D1228N或Y1230N等突变，卡博替尼在基础研究中被证实可抑制此类突变导致的耐药。但需注意，即便卡博替尼有效，其有效期可能较短。因此，若患者服用卡博替尼后起效，建议尽快联合其他有效的治疗手段，尤其是该患者尚未接受过化疗，切勿等到卡博替尼耐药后再考虑其他方案，以免错失治疗机会。当然，具体方案需由经验丰富的专家共同制定，毕竟此时治疗已较为复杂。

其次，卡博替尼在不同肿瘤中的用药剂量存在差异，需关注肺癌患者的具体用量。相较于双倍剂量的奥希替尼，卡博替尼的副作用更为显著。如在肾癌治疗中，卡博替尼剂量甚至可达60-80毫克，而肺癌患者的适用剂量需谨慎把控。此外，双倍剂量的三代靶向药疗效本身有限，且临床存在一个常见误区，将奥希替尼与佐利替尼等不同靶向药叠加使用。实际上，这种组合并无必要，佐利替尼作为一代药物，对T790M样突变基本无效，仅血脑屏障通透性较好，在三代药物已广泛应用的当下，其临床价值有限。患者常尝试的多各种眼花缭乱的复杂组合，本质上与双倍或三倍剂量的TKI差异不大，反而可能叠加副作用，更多是一种自我安慰。

第三个问题，卡博替尼与赛沃替尼能否轮替，目前尚无明确结论。如前所述，两类药物可针对部分耐药机制相互克服，且二者靶点不冲突。赛沃替尼针对MET的活化结构，卡博替尼则结合非活化结构，因此已有研究探索二者联合用于一线治疗，以延长无进展生存期（PFS），尤其是针对MET14外显子跳跃突变等情况。但具体到轮替使用的效果，仍需更多研究数据支持。

病例四：患者为69岁女性，2019年2月确诊非小细胞肺腺癌，EGFR19突变。经过多线治疗后，2023年11月确诊脑膜转移，脑脊液基因检测EGFR19，腋窝淋巴结EGFR19+MET扩增。

2023年11月28日至2024年10月21日，服用伏美替尼+赛沃替尼；2023年12月至2024年2月29日，装Ommaya囊鞘注培美10mg两次，后改为15mg一周2次，持续一个月，后改为15mg，一周1次持续一个月。2024年9月21日，鞘注培美20mg，9月25日鞘注培美20mg后头晕、神智不清、癫痫，停鞘注。

2024年10月22日开始伏美替尼4粒+赛沃替尼2粒至今。2025年5月9日、5月19日、5月24日、6月4日、7月11日鞘注培美15mg。患者目前症状包括偶尔耳鸣、听力稍有下降、肺部影像稳定，生活能自理还能干些家务活。

问题如下：

1）近期鞘注3次后脑脊液、血液CEA均有下降，是否说明鞘注培美有效？如果培美耐药换什么药鞘注更好？

2）如果影像进展，如何区分伏美替尼耐药还是赛沃替尼耐药？是否还有其他联药方案？

3）后期如果鞘注和靶向都耐药，能否考虑免疫+化疗？

林根教授：第一个问题，若鞘内注射后血液中肿瘤标志物明显下降，理论上说明治疗有效。因为CEA等肿瘤标志物，乃至MRD、ctDNA等，均为反映肿瘤负荷的指标，其水平的显著下降通常可提示治疗有效。需注意的是，若患者在鞘内注射培美曲塞时出现癫痫，可能与注射速度过快、压力过大有关，也可能由化疗性脑膜炎引起或纯属巧合，但临床更常见前者。这种因操作速度导致的反应，若能避免，通常不会复发。

关于耐药后更换鞘内注射药物的问题，常规处理方式如下：若当前药物无效，可先给予1-2次剂量爬升的机会（成倍增加剂量）。无需担心培美曲塞鞘内注射会导致骨髓抑制，其发生率极低。只有对培美曲塞高度敏感的患者，极小剂量才可能引发骨髓抑制，若10毫克未出现，即便增至50毫克，通常也不会发生。剂量爬升的理论基础是通过提高化疗药在局部空间的浓度，可能超过肿瘤耐药所需浓度，从而再次获得疗效。若两次剂量爬升后仍无效果，说明耐药并非剂量原因，需更换其他化疗药物，这与全身治疗中一线化疗失败后换用其他化疗药的理念一致。只是鞘内注射可选的化疗药较少，常用的有塞替派、VP16等，可作为更换时的选择。

第二个问题，若无法区分两种药物中哪种耐药，理论上可认为两者均已耐药。因为若其中一种药物未耐药，肿瘤应能得到控制，而当前肿瘤进展，说明两种药物均无法发挥作用。

关于后续治疗方案，若存在新的扩增，可考虑埃万妥单抗治疗，它既可联合三代靶向药，也可联合化疗；伊沃西单抗联合单药化疗也可能有效，因此后续可选方案仍较多。但需注意，三代药物耐药后，尤其是经过多线治疗的患者，耐药机制会愈发复杂，可能存在多重耐药（例如同一患者不同病灶分别出现C797S突变、MET扩增、小细胞肺癌转化等），这种情况并不少见，导致治疗难度极大。

有些患者试图通过基因检测找到耐药基因后进行针对性靶向治疗，认为疗效会很高，但现实比较残酷。例如，对于C797S与T790M反式突变，即便采用一代药联合三代药治疗，检索所有个案可见，有效者的中位无进展生存期（PFS）也仅短短两三个月。因此，随着治疗线数增加，这种“精准靶向”的理想往往难以实现，此时需采用不依赖特定耐药机制的治疗方案。

因此，三代药物耐药后，切勿摒弃化疗，化疗联合抗血管治疗、靶向治疗或免疫治疗，仍是目前的主流标准治疗。鉴于患者存在MET扩增，建议重新进行穿刺活检，明确可能的耐药机制，再据此选择治疗方案。

病例五：患者于2020年8月手术，确诊肺腺癌EGFR21、p.L858突变。术后服用埃克替尼至2023年4月，2023年5月因脑转开始服用奥希替尼。2023年11月出现头晕不适，右枕叶转移瘤射波刀（剂量8Gy×4）。2024年3月开始奥希替尼联合贝伐珠单抗，联用两次后脑转移瘤缩小，同年6月因鼻出血停用贝伐，7月出现脖子僵硬等症状，10月视力模糊，11月开始减量使用贝伐，用至2025年2月，期间伴随头疼，脑脊液发现癌细胞，基因检测发现EGFR21p.L858R突变-丰度80.25%、TP53-丰度82.71%。

开始服用伏美替尼每天3粒并鞘注，第一次甲氨蝶呤10mg效果不错，后又用三次甲氨蝶呤效果则不明显，后改用培美曲塞10mg，用一次后头部疼痛和头晕症状消失，4至5月份可以正常走路，但不能时间过长。6月复查发现头部转移瘤增大、肺部新发病灶、疑似骨转移。胸10出现骨折，后进行骨水泥，术中取骨头但病理和免疫组化未发现癌细胞。

现在治疗方案:

停用靶向药，7月10日用一次培美曲塞+卡铂+依沃西单抗；7月31日用第二次培美曲塞+卡铂+依沃西单抗。第二次化疗前几天开始每天恶心呕吐，做完二次化疗后开始鞘注，鞘注完症状缓解，现已经鞘注三次。患者已经从鞘注前的不吃不喝开始吃东西，脑脊液中的癌细胞数量也在下降。

问题如下：

1）在有好转的情况下还是否有必要加大鞘注培美曲塞的剂量？

2）全身的治疗方案还是否有可能调整回吃靶向药？

林根教授：首先需要明确，用药加量并非目的，若培美曲塞10毫克鞘内注射即有效，便无需加量。结合患者的治疗过程，有几个误区需要说明：部分医疗中心仍采用甲氨蝶呤进行鞘内注射，虽然该药有一定疗效，但效果远不及培美曲塞。从原理来看，肺癌的全身治疗方案中早已不再使用甲氨蝶呤，而脑膜或脑脊液中的肺癌细胞，对药物的敏感性与全身病灶一致。培美曲塞与甲氨蝶呤虽均作用于叶酸代谢，但在肺癌治疗中，培美曲塞的效果显著优于甲氨蝶呤，因此我在临床中已淘汰甲氨蝶呤鞘内注射。部分患者认为甲氨蝶呤有效，实则可能是脑膜转移合并轻度交通性脑积水时，腰穿抽取脑脊液（即便仅20-30毫升）降低了颅内压，从而缓解症状，并非药物本身的作用。故在此呼吁，鞘内注射无需使用氨甲蝶呤，优先选择培美曲塞即可。就像该患者目前采用每周两次培美曲塞鞘内注射，疗效良好，维持此剂量即可，无需加倍，除非出现耐药再考虑调整。

第二个问题，全身治疗方案是否可能调回靶向药物，需结合实际情况判断。若当前培美曲塞联合卡博替尼及伊沃西单抗的方案有效，后续可考虑停用卡博替尼，继续使用伊沃西单抗联合培美曲塞治疗。需纠正一个观念，并非靶向药一定优于化疗。一线治疗时靶向药优先选择，但后续治疗需综合考量疗效与毒性反应，若方案无效，即便毒性再低也无意义；若化疗联合伊沃西单抗疗效明确且副作用轻微，便无需执着于调回已无效的靶向药。部分患者存在“化疗一定比靶向药差、化疗是毒药”的固有认知，但培美曲塞实则是高效低毒药物，甚至可用于维持治疗。在化疗早期，除血液肿瘤外，实体瘤极少采用化疗维持治疗，而培美曲塞因毒性可控、患者可耐受，能够长期使用以控制肿瘤。因此，全身治疗方案是否调整，核心在于疗效与副作用：若方案有效、副作用轻微且可耐受，理论上可持续使用至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。临床中常见患者一味依赖靶向药，直至无药可用时才考虑化疗，却已失去身体基础，实在可惜。因此，只要方案有效且患者能够耐受，便无需刻意调回靶向药。

答疑解惑

问：患者装腰部鞘注泵并使用一段时间后，出现堵塞，导致脑脊液无法抽出，但能将药物打进。请问，此类情况下如何处理？

林根教授：首先应拍摄X线，明确导管的具体位置。也可以做一个实验辅助判断：用一根输液导管将注射液轻轻推入时，液体能快速流出，可见其压力较大。因此，在进行鞘内注射时，需注意动作柔和，打药速度要慢。

能将药物注入但无法抽出脑脊液，很可能是导管贴壁或发生盘踞。这种情况下，明确导管位置十分重要。若导管位置不佳，打进去的药物可能无法随脑脊液快速流动、弥漫，而是聚集在局部。就像水流在某个区域流动缓慢，无法迅速扩散到整个脑脊液中一样，药物局部聚集可能刺激周围神经根，引发相关症状。

例如，在做腰穿穿刺时，部分患者出现腿麻，并非都为穿刺直接导致，也可能是穿刺针位置不佳，使得药物聚集在局部，刺激神经根所致。因此，必须先通过检查明确导管放置的位置，再决定后续处理方案。若位置不佳，需及时调整，必要时考虑停用。

问：患者经Ommaya囊鞘注10毫克培美曲塞后，出现严重的神经毒性谵妄，小便失禁，CT 提示脑水肿、脑室扩张。请问，症状后续还能否恢复？后续是否可以继续鞘注？

林根教授：脑膜转移的病人中，一部分会合并交通性脑积水，即脑脊液流动通路畅通，但因脑脊液分泌增加、吸收减少，导致其不断积聚，并伴有间质性水肿。这类患者往往放出少量脑脊液后，症状就能立即缓解。另一个需要普及的知识点是，若脑脊液压力（颅内压）未得到控制，此时进行培美曲塞等药物的鞘内注射，很可能加重症状，甚至无法起到治疗效果。因此，一般需在降低颅内压、有效治疗脑积水的基础上，再进行鞘内注射治疗。

关于该患者的症状能否逆转，需尽快采取干预措施：可考虑行脑室-腹腔分流术，或先通过Ommaya囊引流脑脊液，迅速缓解脑积水相关症状。颅内压增高时，尿失禁、行走不稳等症状均可能出现，若颅内压持续升高，由于颅骨的限制，压力无法传导，会导致脑室不断扩张、脑组织受压，甚至引发不可逆的损伤，这也是此类患者可能死亡的原因之一。

因此，若明确症状由脑积水引起，且医生能及时采取积极干预，部分患者可能在两三天后清醒，后续再进行进一步处理。不过，这类治疗需要有经验的专家判断并实施，普通医生往往因风险考量而难以决断。

问：鞘注时，30毫克培美曲赛应用多少毫升的盐水进行溶解比较合适？对于颅压增高的患者，是否应该遵循“放出来多少，打进去多少”理论？

林根教授：鞘内注射的早期应用于血液肿瘤和淋巴瘤领域，用于预防中枢神经系统受到肿瘤细胞侵犯。当时的常规做法是，放出20毫升脑脊液后，再注入20毫升药物（或用放出的20毫升脑脊液溶解药物后注入），遵循“出多少、补多少”的原则。注射时采用“退二进三”的方式：即抽出少量（如2毫升）脑脊液后，再注入少量药物，如此反复，逐步完成给药。

现在的操作相对简便，若患者植入Ommaya囊，可通过头皮针连接注药泵，将培美曲塞等药物缓慢泵入。这种缓慢给药方式能避免颅内压急剧波动，操作温和，绝大多数患者不会出现明显不适。但需注意，若像静脉推注那样快速给药，可能导致脑脊液压力骤升，引发不良后果。关于“放多少、打多少”的原则，需结合颅内压情况判断：若颅内压正常，建议遵循“抽多少、打多少”的原则。若存在脑积水、颅内压增高，应适当多放出一些脑脊液，少注入一些药物（即“出多进少”）。

此外，还需避免放出过多脑脊液导致颅内压过低。这也是腰穿后需平卧4-6小时的原因，目的是预防低颅压相关症状。因此，操作时需把握平衡，不能过度放液。

结束语

在直播结束之际，林根教授总结道：感谢各位患者的积极参与，也期待未来能有更多这样的交流机会为患者提供服务。脑膜转移的临床实际情况往往较为复杂，此次围绕这些病例展开的分享，希望能为大家提供些许帮助。同时，也希望大家能更多地关注这一疾病，让更多的脑膜转移患者得到最为适宜的治疗。