摘要：根据华盛顿大学圣路易斯医学院显性遗传阿尔茨海默病网络试验组 (DIAN-TU) 领导的一项研究，一种实验性药物可能显著降低 30 多岁、40 多岁或 50 多岁时有阿尔茨海默病相关痴呆症遗传倾向的个体患上该病的风险。这项研究于 3 月 19 日发表在《柳叶刀神

早期和长期使用药物 gantenerumab 治疗可将有遗传易感性阿尔茨海默病的人罹患阿尔茨海默病的风险降低一半，为预防性治疗带来希望。

一项针对具有早发性阿尔茨海默病遗传倾向的个体的临床试验表明，从大脑中去除淀粉样蛋白可能有助于预防症状，这凸显了进一步进行确认研究的必要性。

根据华盛顿大学圣路易斯医学院显性遗传阿尔茨海默病网络试验组 (DIAN-TU) 领导的一项研究，一种实验性药物可能显著降低 30 多岁、40 多岁或 50 多岁时有阿尔茨海默病相关痴呆症遗传倾向的个体患上该病的风险。这项研究于 3 月 19 日发表在《柳叶刀神经病学》杂志上，首次提供了临床试验证据，证明在症状出现前数年从大脑中清除淀粉样斑块可以延缓阿尔茨海默病痴呆症的发作。

这项国际试验包括 73 名患有罕见遗传基因突变的参与者，这些基因突变会导致大脑中淀粉样蛋白过度堆积，几乎可以肯定中年时患上阿尔茨海默病。在一个由 22 名参与者组成的关键亚组中，他们在研究开始时没有表现出认知症状，平均服用该药物 8 年，患痴呆症的风险从近 100% 降至约 50%。这一发现得到了主要和多重敏感性分析的支持。

“这项研究中的每个人都注定会患上阿尔茨海默病，但其中有些人还没有，”资深作者、华盛顿大学医学院 Charles F. 和 Joanne Knight 杰出神经病学教授 Randall J. Bateman 医学博士说道：“我们还不知道他们会在多长时间内保持无症状状态——可能是几年，也可能是几十年。为了让他们有最好的机会保持认知正常，我们继续使用另一种抗淀粉样蛋白抗体进行治疗，希望他们永远不会出现任何症状。我们所知道的是，至少可以延缓阿尔茨海默病症状的发作，让人们多活几年健康的生活。”

这一发现为所谓的阿尔茨海默病淀粉样蛋白假说提供了新证据，该假说认为，痴呆症的第一步是大脑中淀粉样斑块的积累，清除这些斑块或阻止其形成可以阻止症状的出现。在这项研究中，贝特曼和同事评估了一种实验性抗淀粉样蛋白药物的效果，看看这种药物是否能预防痴呆症的发展。

研究对象包括最初参加 Knight Family DIAN-TU-001（世界上第一个阿尔茨海默病预防试验）的人，后来他们继续参加试验的延伸，并在试验中接受了抗淀粉样蛋白药物。Knight Family DIAN-TU-001 目前由 Bateman 领导，主要由阿尔茨海默病协会、GHR 基金会和美国国立卫生研究院(NIH) 资助，于 2012 年启动，旨在评估抗淀粉样蛋白药物作为阿尔茨海默病预防疗法的效果。试验中的所有参与者都没有或非常轻微的认知能力下降，并且根据家族史，他们患阿尔茨海默病的预期发病年龄在 15 岁之前至 10 岁之间。

华盛顿大学医学院 Charles F. 和 Joanne Knight 杰出神经病学教授 Randall J. Bateman 医学博士是国际临床试验的研究负责人，该试验发现，如果在阿尔茨海默病症状出现前很多年服用抗淀粉样蛋白药物，可以延缓认知能力下降的发生。根据对数据的初步分析，研究参与者遗传了导致早发性阿尔茨海默病的基因变异，在服用药物时间最长（平均八年）的参与者中，治疗将出现症状的风险从几乎 100% 降低到约 50%。图片来源：Matt Miller

2020 年试验结束时，贝特曼及其同事报告称，其中一种药物——由罗氏公司及其美国子公司基因泰克公司生产的 gantenerumab——降低了大脑中的淀粉样蛋白水平，并改善了阿尔茨海默氏症蛋白的一些指标。但研究人员尚未看到认知益处的证据，因为无症状组——无论他们服用的是药物还是安慰剂——都没有下降。无症状组的这些好坏参半的结果促使试验负责人启动了一项开放标签扩展试验，以便研究人员可以继续研究 gantenerumab 的效果，并确定更高的剂量或更长的治疗时间是否可以预防或延缓认知能力下降。

所有携带高风险阿尔茨海默病基因突变的 DIAN-TU 参与者都有资格继续参加延长研究，无论他们在试验期间是否接受了 gantenerumab、其他药物或安慰剂。由于延长研究的所有参与者都接受了实验药物，因此没有内部对照组。相反，研究人员将延长研究参与者与相关研究（称为 DIAN 观察研究）中未接受任何药物治疗的人以及接受安慰剂治疗但未继续参加延长研究的 DIAN-TU 参与者进行了比较。

最初计划的延长期为三年，但由于罗氏/基因泰克于 2022 年 11 月决定停止开发 gantenerumab，延长期于 2023 年中期被缩短。此前，罗氏/基因泰克的关键 3 期 GRADUATE I 和 II 试验评估了 gantenerumab 对早期有症状的阿尔茨海默病患者的作用，结果显示其未达到减缓临床衰退的主要终点。延长期试验终止时，平均参与者接受了 2.6 年的治疗。

对这组数据的分析表明，在症状出现前数年清除脑淀粉样斑块可延迟症状出现和痴呆进展，尽管这一结果仅对那些一开始没有症状、接受治疗时间最长的亚组人群具有统计学意义。由于在最初的试验期间服用了另一种药物或安慰剂，所以只在延长期两到三年接受 Gantenerumab 治疗的参与者组，目前尚未观察到对认知功能的影响。接受治疗时间最长的组平均接受了 Gantenerumab 治疗八年，这表明在发病前数年接受治疗可能是预防的必要条件。

在接受最长时间治疗的组中，效果显著：治疗将出现症状的风险降低了一半。在接受最长时间 gantenerumab 治疗的组中观察到的 50% 的效果大小是通过计算得出的，该计算不仅考虑了出现症状的人数，还考虑了每个参与者出现症状的时间与其预期发病年龄的比较。这意味着效果大小可能会随着时间的推移而改变。一些参与者已经达到或刚过预期发病年龄。他们没有出现症状的时间越长，效果大小就越大。相反，一些现在健康的人可能会在以后出现症状，从而降低效果大小。

Gantenerumab 和其他抗淀粉样蛋白药物与一种称为淀粉样蛋白相关成像异常 (ARIA) 的副作用有关。这种异常在脑部扫描中是可以检测到的，表现为脑部微小的血点或脑部局部肿胀。在临床试验中，大多数 ARIA 病例都没有被参与者注意到（即他们没有表现出任何症状）并且会自行消退，但少数情况更为严重，并且很少有死亡与副作用有关。在这项研究中，ARIA 发生率比原始临床试验高出三分之一（30% 对 19%），研究人员将其归因于延长试验中使用的更高剂量。两名参与者出现了非常严重的 ARIA，以至于需要停药，此时他们已经康复。没有危及生命的不良事件，也没有死亡。研究人员表示，总体而言，延长试验中 gantenerumab 的安全性与原始试验和其他 gantenerumab 临床试验中的安全性相似。

为了回答通过去除淀粉样蛋白可以将痴呆症延缓多久的问题，位于华盛顿大学医学院的 Knight Family DIAN-TU 项目启动了Knight Family DIAN-TU 淀粉样蛋白去除试验，初始资金来自阿尔茨海默病协会。由于 gantenerumab 已停产，大多数国际开放标签扩展试验的参与者已开始接受 lecanemab 治疗，这是美国食品和药物管理局于 2023 年批准的一种抗淀粉样蛋白药物，用于减缓已经出现阿尔茨海默病症状的人的认知能力下降。该扩展试验这一阶段的数据尚未进行分析。华盛顿大学医学院的研究人员已经提交了一项 NIH 拨款，如果获得批准，将为完成试验提供资金。该拨款仍有待 NIH 审查。

虽然该试验仅限于患有导致早发性阿尔茨海默病的遗传性阿尔茨海默病的人，但贝特曼及其同事预计，该研究结果将为所有形式的阿尔茨海默病的预防和治疗工作提供参考。早发性和晚发性阿尔茨海默病都是从淀粉样蛋白在大脑中缓慢聚集开始的，而这发生在记忆和思维问题出现之前的二十年。此外，这些早发性阿尔茨海默病突变家族的所有试验结果都已在晚发性阿尔茨海默病试验中得到复制。

“如果晚发型阿尔茨海默病预防试验的结果与 DIAN-TU 试验类似，那么很快就能为普通人群提供阿尔茨海默病预防方法，”Bateman 博士说：“我现在非常乐观，因为这可能是阿尔茨海默病高危人群预防方法的第一个临床证据。不久的将来，我们可能会延缓数百万人的阿尔茨海默病发病时间。”

虽然 gantenerumab 不再被开发，但其他抗淀粉样蛋白药物正在被评估作为阿尔茨海默病的预防药物。

阿尔茨海默病协会首席科学官兼医学事务负责人 Maria C. Carrillo 博士表示：“这些令人兴奋的初步发现非常清楚地表明了降低 β 淀粉样蛋白在预防阿尔茨海默病方面的潜在作用。阿尔茨海默病协会非常期待复制、扩展和扩大这项真正前所未有的开创性研究，我们已经投入大量资金来确保这些重要的科学问题能够得到研究。这样的发现令人信服地说明了为什么对阿尔茨海默病和所有导致痴呆症的疾病的研究如此重要，需要继续、扩大和加速。”

Knight 家族 DIAN-TU 正在初级预防试验中评估由 Eli Lilly and Co. 生产的淀粉样蛋白去除药物 remternetug 。与 DIAN-TU 二级预防试验一样，初级预防试验也涉及携带显性阿尔茨海默病突变的家庭成员，但初级预防参与者要年轻得多。该试验招募的受试者年龄最小为 18 岁，他们的大脑中几乎没有或根本没有可检测到的阿尔茨海默病相关分子变化，最早可在预期出现痴呆症状的 25 年前进行，目的是确定阻止导致阿尔茨海默病症状的早期分子变化是否可以阻止该疾病的发生。

本研究的 DIAN-TU-001 部分由以下机构资助：美国国立卫生研究院国家老龄化研究所（拨款编号 U01AG042791、U01AG042791-S1（FNIH 和加速药物伙伴关系）、R01AG046179、R01AG053267、R01AG053267-S1 和 R01AG053267-S2）；阿尔茨海默病协会；礼来公司；F. Hoffman-LaRoche Ltd.；Avid Radiopharmaceuticals（礼来公司的全资子公司）；GHR Foundation；某匿名组织；Cerveau Technologies；Cogstate 和 Signant。DIAN-TU 还获得了 DIAN-TU 制药联盟的资助。 gantenerumab 开放标签扩展得到了阿尔茨海默病协会和 F. Hoffman-LaRoche 有限公司的支持。

参考文献：“长期使用 gantenerumab 治疗显性遗传性阿尔茨海默病的安全性和有效性：2/3 期多中心、随机、双盲、安慰剂对照平台 DIAN-TU 试验的开放标签扩展”，作者：Randall J Bateman、Yan Li、Eric M McDade、Jorge J Llibre-Guerra、David B Clifford、Alireza Atri、Susan L Mills、Anna M Santacruz、Guoqiao Wang、Charlene Supnet、Tammie LS Benzinger、Brian A Gordon、Laura Ibanez、Gregory Klein、Monika Baudler、Rachelle S Doody、Paul Delmar、Geoffrey A Kerchner、Tobias Bittner、Jakub Wojtowicz、Azad Bonni、Paulo Fontoura、Carsten Hofmann、Luka Kulic、Jason Hassenstab、Andrew J Aschenbrenner、Richard J Perrin、Carlos Cruchaga、Alan E Renton、Chengjie Xiong、Alison A Goate、John C Morris、 David M Holtzman、B Joy Snider、Catherine Mummery、William S Brooks、David Wallon、Sarah B Berman、 Erik Roberson、Colin L Masters、Douglas R Galasko、Suman Jayadev、Rachel Sanchez-Valle、Jeremie Pariente、Justin Kinsella、Christopher H van Dyck、Serge Gauthier、Ging-Yuek Robin Hsiung、Mario Masellis、Bruno Dubois、Lawrence S Honig、Clifford R Jack、Alisha Daniels、David Aguillón、Ricardo Allegri、Jasmeer Chhatwal、Gregory Day、 Nick C Fox、Edward Huey、Takeshi Ikeuchi、Mathias Jucker、Jae-Hong Lee、Allan I Levey、Johannes Levin、Francisco Lopera、JeeHoon Roh、Pedro Rosa-Neto 和 Peter R Schofield，2025 年 3 月 19 日，《柳叶刀神经病学》。DOI：10.1016/S1474-4422(25)00024-9

来源：康嘉年華