摘要：脑细胞接收来自外界的感觉输入，并向全身发送信号，告诉器官和肌肉该做什么。尽管神经元只占脑细胞的 10%，但它们的功能和基因组完整性必须在一生中保持。体内大多数分裂细胞都有明确的检查点机制，可以在 DNA 复制过程中感知和纠正 DNA 损伤。

了解神经元如何修复 DNA 中的基因组错误有助于了解衰老和神经退行性疾病的进展。

脑细胞接收来自外界的感觉输入，并向全身发送信号，告诉器官和肌肉该做什么。尽管神经元只占脑细胞的 10%，但它们的功能和基因组完整性必须在一生中保持。体内大多数分裂细胞都有明确的检查点机制，可以在 DNA 复制过程中感知和纠正 DNA 损伤。

然而，神经元不会分裂。因此，它们更容易积累损伤，必须开发替代修复途径以避免功能障碍。科学家还不清楚在没有复制检查点的情况下，神经元 DNA 损伤是如何控制的。

劳伦斯伯克利国家实验室（伯克利实验室）分子生物物理和综合生物成像部门的辛西娅·麦克默里和阿里斯·波利佐斯最近领导的一项研究填补了这一知识空白，揭示了 DNA 损伤和修复在大脑中是如何发生的。他们的研究结果表明，DNA 损伤本身起着检查点的作用，限制了自然衰老过程中细胞中基因组错误的积累。这篇发表在《自然通讯》上的论文为理解未修复的 DNA 损伤在神经退行性疾病进展中的潜在作用提供了线索，并可能有助于开发治疗方法。

大脑高度特化，不同区域的神经元发挥着不同的认知和运动作用，并且根据其功能，神经元的能量需求也不同。作为第一项整合正常大脑中细胞类型和大脑区域特定 DNA 修复特征的研究，这项研究为该领域树立了标杆

“当我们开始这项研究时，还没有一项研究深入研究大脑中 DNA 损伤的区域成分，”研究科学家、论文第一作者 Polyzos 说道。“由于神经细胞中的许多内部 DNA 损伤剂来自能量产生，并且由于大脑各处的代谢活动各不相同，我们怀疑 DNA 损伤及其调节也存在区域差异。”

伯克利实验室的研究人员与哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的 Zachary Nagel 实验室合作，采用了一系列创新技术来测量健康小鼠大脑各区域的 DNA 修复能力、修复蛋白表达谱和双链断裂水平。首先，研究人员证实了四个大脑区域中存在主要的 DNA 修复通路机制：大脑皮层、海马体、小脑和纹状体。

随后，纳格尔研究小组的成员利用实验室开发的一种名为“荧光多重宿主细胞再激活”的技术，确定了不同大脑区域内各种 DNA 修复途径的能力。此外，伯克利实验室的团队还利用免疫荧光技术对完整大脑中的神经细胞进行成像，从而区分大脑中的各种细胞类型，并保持 DNA 损伤和修复的生理背景。

“由于神经细胞中的许多内部 DNA 损伤剂都来自能量产生，并且由于大脑各处的代谢活动各不相同，我们怀疑 DNA 损伤及其调节也存在区域差异。” – Aris Polyzos

在培养的神经元和活体小鼠大脑中，观察到 DNA 修复过程中产生的单链断裂转化为双链断裂，并在氧化反应中可逆地在状态之间切换。细胞利用可逆的相互转化作为生理检查点，既产生未修复的双链断裂以实现生产功能，又限制它们超过可容忍的限度。尽管氧化损伤源于正常代谢的一部分，但研究人员发现，如果断裂的积累超过正常阈值，高水平的氧化损伤会导致

衰老和疾病。

“这篇论文很好地研究了大脑中 DNA 断裂的稳态水平，并支持了长期以来的观点，即氧化应激是这种断裂的根源——包括单链断裂转化为双链断裂，”苏塞克斯大学基因组损伤和稳定性中心联合主任、DNA 损伤领域专家 Keith Caldecott 表示，他没有参与这篇论文的撰写。“这种断裂本身是一种调节信号，而不仅仅是调节反应的必需中间体，这一假设令人着迷且发人深省。”

此外，这项研究为探究阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏病和帕金森氏症等神经退行性疾病进展过程中观察到的 DNA 损伤和修复提供了更全面的基础。McMurray、Polyzos 及其团队一直在研究亨廷顿氏病中神经元能量产生失调，目前正在研究疾病进展过程中这些神经元中出现的 DNA 损伤。能量失调和神经退行性疾病之间存在通路的证据最终可能为亨廷顿氏病提供治疗靶点。

“了解基因组不稳定性的来源至关重要，这种不稳定性源自细胞内部，是许多以神经退化或神经发育异常为特征的 DNA 修复缺陷综合征的基础，”圣犹大儿童研究医院细胞与分子生物学系副主任、该领域另一位专家 Peter McKinnon 指出，他专门研究由疾病引起的 DNA 损伤。“在这份新报告中，研究人员表明，通过氧化损伤将单链断裂转化为双链断裂是产生有害基因组损伤的关键事件。这是一个重要的发现，有助于我们了解这些神经系统疾病是如何产生的。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持。

来源：小何讲科学